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基本情報
登録情報 | データベース: PDB / ID: 7m17 | ||||||||||||
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タイトル | SN-407-LRRC8A in MSP1E3D1 lipid nanodiscs (Pose-1) | ||||||||||||
![]() | Volume-regulated anion channel subunit LRRC8A![]() | ||||||||||||
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機能・相同性 | ![]() Miscellaneous transport and binding events / pre-B cell differentiation / volume-sensitive anion channel activity / taurine transmembrane transport / aspartate transmembrane transport / cyclic-GMP-AMP transmembrane transporter activity / cyclic-GMP-AMP transmembrane import across plasma membrane / monoatomic anion transmembrane transport / monoatomic anion transport / cell volume homeostasis ...Miscellaneous transport and binding events / pre-B cell differentiation / volume-sensitive anion channel activity / taurine transmembrane transport / aspartate transmembrane transport / cyclic-GMP-AMP transmembrane transporter activity / cyclic-GMP-AMP transmembrane import across plasma membrane / monoatomic anion transmembrane transport / monoatomic anion transport / cell volume homeostasis / protein hexamerization / response to osmotic stress / monoatomic ion channel complex / intracellular glucose homeostasis / positive regulation of myoblast differentiation / chloride transmembrane transport / positive regulation of insulin secretion / ![]() ![]() ![]() ![]() ![]() 類似検索 - 分子機能 | ||||||||||||
生物種 | ![]() ![]() ![]() | ||||||||||||
手法 | ![]() ![]() ![]() | ||||||||||||
![]() | Kern, D.M. / Gerber, E.E. / Brohawn, S.G. | ||||||||||||
資金援助 | ![]()
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![]() | ![]() タイトル: Small molecule SWELL1 complex induction improves glycemic control and nonalcoholic fatty liver disease in murine Type 2 diabetes. 著者: Susheel K Gunasekar / Litao Xie / Ashutosh Kumar / Juan Hong / Pratik R Chheda / Chen Kang / David M Kern / Chau My-Ta / Joshua Maurer / John Heebink / Eva E Gerber / Wojciech J Grzesik / ...著者: Susheel K Gunasekar / Litao Xie / Ashutosh Kumar / Juan Hong / Pratik R Chheda / Chen Kang / David M Kern / Chau My-Ta / Joshua Maurer / John Heebink / Eva E Gerber / Wojciech J Grzesik / Macaulay Elliot-Hudson / Yanhui Zhang / Phillip Key / Chaitanya A Kulkarni / Joseph W Beals / Gordon I Smith / Isaac Samuel / Jessica K Smith / Peter Nau / Yumi Imai / Ryan D Sheldon / Eric B Taylor / Daniel J Lerner / Andrew W Norris / Samuel Klein / Stephen G Brohawn / Robert Kerns / Rajan Sah / ![]() ![]() 要旨: Type 2 diabetes is associated with insulin resistance, impaired pancreatic β-cell insulin secretion, and nonalcoholic fatty liver disease. Tissue-specific SWELL1 ablation impairs insulin signaling ...Type 2 diabetes is associated with insulin resistance, impaired pancreatic β-cell insulin secretion, and nonalcoholic fatty liver disease. Tissue-specific SWELL1 ablation impairs insulin signaling in adipose, skeletal muscle, and endothelium, and impairs β-cell insulin secretion and glycemic control. Here, we show that I and SWELL1 protein are reduced in adipose and β-cells in murine and human diabetes. Combining cryo-electron microscopy, molecular docking, medicinal chemistry, and functional studies, we define a structure activity relationship to rationally-design active derivatives of a SWELL1 channel inhibitor (DCPIB/SN-401), that bind the SWELL1 hexameric complex, restore SWELL1 protein, plasma membrane trafficking, signaling, glycemic control and islet insulin secretion via SWELL1-dependent mechanisms. In vivo, SN-401 restores glycemic control, reduces hepatic steatosis/injury, improves insulin-sensitivity and insulin secretion in murine diabetes. These findings demonstrate that SWELL1 channel modulators improve SWELL1-dependent systemic metabolism in Type 2 diabetes, representing a first-in-class therapeutic approach for diabetes and nonalcoholic fatty liver disease. #1: ![]() タイトル: Small molecule SWELL1-LRRC8 complex induction improves glycemic control and nonalcoholic fatty liver disease in murine Type 2 diabetes 著者: Gunasekar, S.K. / Xie, L. / Chheda, P.R. / Kang, C. / Kern, D.M. / My-Ta, C. / Kumar, A. / Maurer, J. / Gerber, E.E. / Grzesik, W.J. / Elliot-Hudson, M. / Zhang, Y. / Kulkarni, C.A. / Samuel, ...著者: Gunasekar, S.K. / Xie, L. / Chheda, P.R. / Kang, C. / Kern, D.M. / My-Ta, C. / Kumar, A. / Maurer, J. / Gerber, E.E. / Grzesik, W.J. / Elliot-Hudson, M. / Zhang, Y. / Kulkarni, C.A. / Samuel, I. / Smith, J.K. / Nau, P. / Imai, Y. / Sheldon, R.D. / Taylor, E.B. / Lerner, D.J. / Norris, A.W. / Brohawn, S.G. / Kerns, R. / Sah, R. | ||||||||||||
履歴 |
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構造の表示
ムービー |
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構造ビューア | 分子: ![]() ![]() |
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ダウンロードとリンク
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ダウンロード
PDBx/mmCIF形式 | ![]() | 399.9 KB | 表示 | ![]() |
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PDB形式 | ![]() | 309.9 KB | 表示 | ![]() |
PDBx/mmJSON形式 | ![]() | ツリー表示 | ![]() | |
その他 | ![]() |
-検証レポート
アーカイブディレクトリ | ![]() ![]() | HTTPS FTP |
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-関連構造データ
関連構造データ | ![]() 23614MC ![]() 7m19C M: このデータのモデリングに利用したマップデータ C: 同じ文献を引用 ( |
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類似構造データ | |
電子顕微鏡画像生データ | ![]() Data #1: LRRC8A-SN-407 in MSP1E3D1 nanodiscs [micrographs - multiframe]) |
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リンク
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集合体
登録構造単位 | ![]()
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1 |
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要素
#1: タンパク質 | ![]() 分子量: 95257.508 Da / 分子数: 6 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) ![]() ![]() ![]() 発現宿主: ![]() ![]() ![]() 参照: UniProt: Q80WG5 #2: 化合物 | ChemComp-PEE / ![]() #3: 化合物 | ChemComp-YNJ / | 研究の焦点であるリガンドがあるか | Y | |
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-実験情報
-実験
実験 | 手法: ![]() |
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EM実験 | 試料の集合状態: PARTICLE / 3次元再構成法: ![]() |
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試料調製
構成要素 | 名称: SN407-LRRC8A in MSP1E3D1 lipid nanodiscs (Pose-1) / タイプ: COMPLEX / Entity ID: #1 / 由来: RECOMBINANT | |||||||||||||||
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分子量 | 単位: KILODALTONS/NANOMETER / 実験値: NO | |||||||||||||||
由来(天然) | 生物種: ![]() ![]() ![]() | |||||||||||||||
由来(組換発現) | 生物種: ![]() ![]() ![]() 細胞: Sf9 | |||||||||||||||
緩衝液 | pH: 7.4 / 詳細: pH to 7.4 with KOH | |||||||||||||||
緩衝液成分 |
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試料 | 濃度: 1 mg/ml / 包埋: NO / シャドウイング: NO / 染色![]() ![]() | |||||||||||||||
試料支持 | グリッドの材料: GOLD / グリッドのサイズ: 300 divisions/in. / グリッドのタイプ: Quantifoil R1.2/1.3 | |||||||||||||||
急速凍結![]() | 装置: FEI VITROBOT MARK IV / 凍結剤: ETHANE / 湿度: 100 % / 凍結前の試料温度: 295.15 K 詳細: 2 microliter drop size, manual wait time of 2 seconds, blot force of 1, 3 second blot time |
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電子顕微鏡撮影
実験機器 | ![]() モデル: Talos Arctica / 画像提供: FEI Company |
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顕微鏡 | モデル: FEI TALOS ARCTICA |
電子銃 | 電子線源![]() ![]() |
電子レンズ | モード: BRIGHT FIELD![]() |
撮影 | 電子線照射量: 51.59 e/Å2 / フィルム・検出器のモデル: GATAN K3 (6k x 4k) |
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解析
ソフトウェア |
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EMソフトウェア |
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CTF補正![]() | タイプ: PHASE FLIPPING AND AMPLITUDE CORRECTION | ||||||||||||||||||||||||
対称性 | 点対称性![]() | ||||||||||||||||||||||||
3次元再構成![]() | 解像度: 3.65 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 粒子像の数: 85831 / 対称性のタイプ: POINT | ||||||||||||||||||||||||
原子モデル構築 | PDB-ID: 6NZW | ||||||||||||||||||||||||
精密化 | 交差検証法: NONE 立体化学のターゲット値: GeoStd + Monomer Library + CDL v1.2 | ||||||||||||||||||||||||
原子変位パラメータ | Biso mean: 129.63 Å2 | ||||||||||||||||||||||||
拘束条件 |
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