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-基本情報
登録情報 | データベース: PDB / ID: 8p1i | |||||||||
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タイトル | Single particle cryo-EM co-structure of Klebsiella pneumoniae AcrB with the BDM91288 efflux pump inhibitor at 2.97 Angstrom resolution | |||||||||
要素 | Efflux pump membrane transporter | |||||||||
キーワード | TRANSPORT PROTEIN (運搬体タンパク質) / Efflux Pump Inhibitor / Transmembrane Binding (膜貫通型タンパク質) / Antibiotic Resistance (抗微生物薬耐性) | |||||||||
機能・相同性 | Chem-PG8 / 3-chloranyl-2,6-di(piperazin-4-ium-1-yl)quinoline / Chem-WR6 / : 機能・相同性情報 | |||||||||
生物種 | Klebsiella pneumoniae subsp. pneumoniae DSM 30104 = JCM 1662 = NBRC 14940 (肺炎桿菌) | |||||||||
手法 | 電子顕微鏡法 / 単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 2.97 Å | |||||||||
データ登録者 | Boernsen, C. / Mueller, R.T. / Pos, K.M. / Frangakis, A.S. | |||||||||
資金援助 | ドイツ, フランス, 2件
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引用 | ジャーナル: EMBO Mol Med / 年: 2024 タイトル: Pyridylpiperazine efflux pump inhibitor boosts in vivo antibiotic efficacy against K. pneumoniae. 著者: Anais Vieira Da Cruz / Juan-Carlos Jiménez-Castellanos / Clara Börnsen / Laurye Van Maele / Nina Compagne / Elizabeth Pradel / Reinke T Müller / Virginie Meurillon / Daphnée Soulard / ...著者: Anais Vieira Da Cruz / Juan-Carlos Jiménez-Castellanos / Clara Börnsen / Laurye Van Maele / Nina Compagne / Elizabeth Pradel / Reinke T Müller / Virginie Meurillon / Daphnée Soulard / Catherine Piveteau / Alexandre Biela / Julie Dumont / Florence Leroux / Benoit Deprez / Nicolas Willand / Klaas M Pos / Achilleas S Frangakis / Ruben C Hartkoorn / Marion Flipo / 要旨: Antimicrobial resistance is a global problem, rendering conventional treatments less effective and requiring innovative strategies to combat this growing threat. The tripartite AcrAB-TolC efflux pump ...Antimicrobial resistance is a global problem, rendering conventional treatments less effective and requiring innovative strategies to combat this growing threat. The tripartite AcrAB-TolC efflux pump is the dominant constitutive system by which Enterobacterales like Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae extrude antibiotics. Here, we describe the medicinal chemistry development and drug-like properties of BDM91288, a pyridylpiperazine-based AcrB efflux pump inhibitor. In vitro evaluation of BDM91288 confirmed it to potentiate the activity of a panel of antibiotics against K. pneumoniae as well as revert clinically relevant antibiotic resistance mediated by acrAB-tolC overexpression. Using cryo-EM, BDM91288 binding to the transmembrane region of K. pneumoniae AcrB was confirmed, further validating the mechanism of action of this inhibitor. Finally, proof of concept studies demonstrated that oral administration of BDM91288 significantly potentiated the in vivo efficacy of levofloxacin treatment in a murine model of K. pneumoniae lung infection. | |||||||||
履歴 |
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-構造の表示
構造ビューア | 分子: MolmilJmol/JSmol |
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-ダウンロードとリンク
-ダウンロード
PDBx/mmCIF形式 | 8p1i.cif.gz | 972.4 KB | 表示 | PDBx/mmCIF形式 |
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PDB形式 | pdb8p1i.ent.gz | 814 KB | 表示 | PDB形式 |
PDBx/mmJSON形式 | 8p1i.json.gz | ツリー表示 | PDBx/mmJSON形式 | |
その他 | その他のダウンロード |
-検証レポート
アーカイブディレクトリ | https://data.pdbj.org/pub/pdb/validation_reports/p1/8p1i ftp://data.pdbj.org/pub/pdb/validation_reports/p1/8p1i | HTTPS FTP |
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-関連構造データ
関連構造データ | 17350MC M: このデータのモデリングに利用したマップデータ C: 同じ文献を引用 (文献) |
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類似構造データ | 類似検索 - 機能・相同性F&H 検索 |
-リンク
-集合体
登録構造単位 |
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1 |
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-要素
#1: タンパク質 | 分子量: 114489.945 Da / 分子数: 3 / 由来タイプ: 組換発現 由来: (組換発現) Klebsiella pneumoniae subsp. pneumoniae DSM 30104 = JCM 1662 = NBRC 14940 (肺炎桿菌) 株: FDAARGOS_775 / 遺伝子: UUU_08720 / 発現宿主: Escherichia coli BL21(DE3) (大腸菌) / 株 (発現宿主): C43(DE3)deltaacrAB / 参照: UniProt: J2LW81 #2: 化合物 | ChemComp-WQW / | #3: 化合物 | ChemComp-WR6 / [( | #4: 化合物 | 研究の焦点であるリガンドがあるか | Y | |
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-実験情報
-実験
実験 | 手法: 電子顕微鏡法 |
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EM実験 | 試料の集合状態: PARTICLE / 3次元再構成法: 単粒子再構成法 |
-試料調製
構成要素 | 名称: Trimeric Klebsiella pneumoniae AcrB with BDM91288 efflux pump inhibitor タイプ: COMPLEX / Entity ID: #1 / 由来: RECOMBINANT | ||||||||||||||||||||
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分子量 | 実験値: NO | ||||||||||||||||||||
由来(天然) | 生物種: Klebsiella pneumoniae subsp. pneumoniae DSM 30104 = JCM 1662 = NBRC 14940 (肺炎桿菌) 株: FDAARGOS_775 | ||||||||||||||||||||
由来(組換発現) | 生物種: Escherichia coli BL21(DE3) (大腸菌) / 株: C43(DE3)deltaacrAB | ||||||||||||||||||||
緩衝液 | pH: 7.5 | ||||||||||||||||||||
緩衝液成分 |
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試料 | 濃度: 4.2 mg/ml / 包埋: NO / シャドウイング: NO / 染色: NO / 凍結: YES | ||||||||||||||||||||
試料支持 | グリッドの材料: COPPER / グリッドのタイプ: Quantifoil R1.2/1.3 | ||||||||||||||||||||
急速凍結 | 装置: FEI VITROBOT MARK IV / 凍結剤: ETHANE / 湿度: 100 % / 凍結前の試料温度: 277.15 K |
-電子顕微鏡撮影
実験機器 | モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company |
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顕微鏡 | モデル: FEI TITAN KRIOS |
電子銃 | 電子線源: FIELD EMISSION GUN / 加速電圧: 300 kV / 照射モード: FLOOD BEAM |
電子レンズ | モード: BRIGHT FIELDBright-field microscopy / 倍率(公称値): 130000 X / 倍率(補正後): 130000 X / 最大 デフォーカス(公称値): 3500 nm / 最小 デフォーカス(公称値): 800 nm / Calibrated defocus min: 800 nm / 最大 デフォーカス(補正後): 3500 nm / Cs: 2.7 mm / アライメント法: BASIC |
試料ホルダ | 凍結剤: NITROGEN 試料ホルダーモデル: FEI TITAN KRIOS AUTOGRID HOLDER |
撮影 | 電子線照射量: 50 e/Å2 / フィルム・検出器のモデル: GATAN K3 (6k x 4k) / 撮影したグリッド数: 1 / 実像数: 8487 |
電子光学装置 | エネルギーフィルター名称: GIF Quantum SE / エネルギーフィルタースリット幅: 20 eV |
-解析
EMソフトウェア |
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CTF補正 | タイプ: PHASE FLIPPING AND AMPLITUDE CORRECTION | ||||||||||||
粒子像の選択 | 選択した粒子像数: 380181 | ||||||||||||
3次元再構成 | 解像度: 2.97 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 粒子像の数: 168689 / 対称性のタイプ: POINT | ||||||||||||
原子モデル構築 | プロトコル: AB INITIO MODEL / 空間: REAL |