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万見
- EMDB-32331: Cryo-EM structure of the alpha2A adrenergic receptor GoA signalin... -

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基本情報

登録情報
データベース: EMDB / ID: EMD-32331
タイトルCryo-EM structure of the alpha2A adrenergic receptor GoA signaling complex bound to a G protein biased agonist
マップデータCryo-EM structure of the alpha2A adrenergic receptor GoA signaling complex bound to a G protein biased agonist
試料
  • 複合体: Signaling complex of alpha2A adrenergic receptor with GoA
    • タンパク質・ペプチド: Guanine nucleotide-binding protein G(o) subunit alpha
    • タンパク質・ペプチド: Guanine nucleotide-binding protein G(I)/G(S)/G(T) subunit beta-1
    • タンパク質・ペプチド: Guanine nucleotide-binding protein G(I)/G(S)/G(O) subunit gamma-2
    • タンパク質・ペプチド: scFv単鎖可変領域フラグメント
    • タンパク質・ペプチド: Alpha-2A adrenergic receptor
  • リガンド: N-pyridin-4-ylisoquinolin-4-amine
機能・相同性
機能・相同性情報


negative regulation of uterine smooth muscle contraction / adenylate cyclase-inhibiting adrenergic receptor signaling pathway / phospholipase C-activating adrenergic receptor signaling pathway / alpha2-adrenergic receptor activity / Adrenaline signalling through Alpha-2 adrenergic receptor / alpha-2C adrenergic receptor binding / receptor transactivation / epinephrine binding / alpha-1B adrenergic receptor binding / negative regulation of norepinephrine secretion ...negative regulation of uterine smooth muscle contraction / adenylate cyclase-inhibiting adrenergic receptor signaling pathway / phospholipase C-activating adrenergic receptor signaling pathway / alpha2-adrenergic receptor activity / Adrenaline signalling through Alpha-2 adrenergic receptor / alpha-2C adrenergic receptor binding / receptor transactivation / epinephrine binding / alpha-1B adrenergic receptor binding / negative regulation of norepinephrine secretion / negative regulation of calcium ion transmembrane transporter activity / negative regulation of epinephrine secretion / heterotrimeric G-protein binding / dopaminergic synapse / negative regulation of calcium ion-dependent exocytosis / mu-type opioid receptor binding / Surfactant metabolism / positive regulation of potassium ion transport / corticotropin-releasing hormone receptor 1 binding / thermoception / fear response / thioesterase binding / negative regulation of insulin secretion involved in cellular response to glucose stimulus / norepinephrine binding / アドレナリン受容体 / intestinal absorption / positive regulation of membrane protein ectodomain proteolysis / positive regulation of epidermal growth factor receptor signaling pathway / dopamine receptor signaling pathway / positive regulation of wound healing / adrenergic receptor signaling pathway / activation of protein kinase activity / negative regulation of calcium ion transport / Rho protein signal transduction / regulation of vasoconstriction / negative regulation of insulin secretion / GABA-ergic synapse / G protein-coupled serotonin receptor binding / negative regulation of lipid catabolic process / axon terminus / presynaptic active zone membrane / adenylate cyclase-activating adrenergic receptor signaling pathway / cellular response to hormone stimulus / presynaptic modulation of chemical synaptic transmission / adenylate cyclase-inhibiting G protein-coupled receptor signaling pathway / activation of protein kinase B activity / positive regulation of cytokine production / female pregnancy / muscle contraction / postsynaptic density membrane / positive regulation of MAP kinase activity / G-protein beta/gamma-subunit complex binding / Olfactory Signaling Pathway / Activation of the phototransduction cascade / adenylate cyclase-modulating G protein-coupled receptor signaling pathway / G beta:gamma signalling through PLC beta / Presynaptic function of Kainate receptors / Thromboxane signalling through TP receptor / G-protein activation / G protein-coupled acetylcholine receptor signaling pathway / Activation of G protein gated Potassium channels / Inhibition of voltage gated Ca2+ channels via Gbeta/gamma subunits / Prostacyclin signalling through prostacyclin receptor / Glucagon signaling in metabolic regulation / G beta:gamma signalling through CDC42 / adenylate cyclase-activating G protein-coupled receptor signaling pathway / ADP signalling through P2Y purinoceptor 12 / G beta:gamma signalling through BTK / Synthesis, secretion, and inactivation of Glucagon-like Peptide-1 (GLP-1) / Sensory perception of sweet, bitter, and umami (glutamate) taste / 凝固・線溶系 / photoreceptor disc membrane / Adrenaline,noradrenaline inhibits insulin secretion / Glucagon-type ligand receptors / Vasopressin regulates renal water homeostasis via Aquaporins / G alpha (z) signalling events / cellular response to catecholamine stimulus / Glucagon-like Peptide-1 (GLP1) regulates insulin secretion / ADORA2B mediated anti-inflammatory cytokines production / sensory perception of taste / ADP signalling through P2Y purinoceptor 1 / adenylate cyclase-activating dopamine receptor signaling pathway / G beta:gamma signalling through PI3Kgamma / cellular response to prostaglandin E stimulus / Cooperation of PDCL (PhLP1) and TRiC/CCT in G-protein beta folding / vasodilation / GPER1 signaling / G-protein beta-subunit binding / Inactivation, recovery and regulation of the phototransduction cascade / heterotrimeric G-protein complex / G alpha (12/13) signalling events / extracellular vesicle / signaling receptor complex adaptor activity / Thrombin signalling through proteinase activated receptors (PARs) / retina development in camera-type eye / GTPase binding / glucose homeostasis / phospholipase C-activating G protein-coupled receptor signaling pathway / Ca2+ pathway / G alpha (i) signalling events
類似検索 - 分子機能
Alpha 2A adrenoceptor / Adrenoceptor family / G-protein alpha subunit, group I / Serpentine type 7TM GPCR chemoreceptor Srsx / G-alpha domain profile. / Guanine nucleotide binding protein (G-protein), alpha subunit / G protein alpha subunit, helical insertion / G-protein alpha subunit / G protein alpha subunit / G-protein, gamma subunit ...Alpha 2A adrenoceptor / Adrenoceptor family / G-protein alpha subunit, group I / Serpentine type 7TM GPCR chemoreceptor Srsx / G-alpha domain profile. / Guanine nucleotide binding protein (G-protein), alpha subunit / G protein alpha subunit, helical insertion / G-protein alpha subunit / G protein alpha subunit / G-protein, gamma subunit / G-protein gamma subunit domain profile. / GGL domain / G-protein gamma-like domain superfamily / G-protein gamma-like domain / GGL domain / G protein gamma subunit-like motifs / Guanine nucleotide-binding protein, beta subunit / G-protein, beta subunit / G-protein coupled receptors family 1 signature. / G protein-coupled receptor, rhodopsin-like / GPCR, rhodopsin-like, 7TM / G-protein coupled receptors family 1 profile. / 7 transmembrane receptor (rhodopsin family) / G-protein beta WD-40 repeat / WD40 repeat, conserved site / Trp-Asp (WD) repeats signature. / Trp-Asp (WD) repeats profile. / Trp-Asp (WD) repeats circular profile. / WD domain, G-beta repeat / WD40リピート / WD40リピート / WD40-repeat-containing domain superfamily / WD40/YVTN repeat-like-containing domain superfamily / P-loop containing nucleoside triphosphate hydrolase
類似検索 - ドメイン・相同性
Alpha-2A adrenergic receptor / Guanine nucleotide-binding protein G(o) subunit alpha / Guanine nucleotide-binding protein G(I)/G(S)/G(O) subunit gamma-2 / Guanine nucleotide-binding protein G(I)/G(S)/G(T) subunit beta-1
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト) / Mus musculus (ハツカネズミ)
手法単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 3.47 Å
データ登録者Xu J / Fink EA / Shoichet BK / Du Y
資金援助1件
OrganizationGrant number国
National Institutes of Health/National Institute of General Medical Sciences (NIH/NIGMS)
引用ジャーナル: Science / 年: 2022
タイトル: Structure-based discovery of nonopioid analgesics acting through the α-adrenergic receptor.
著者: Elissa A Fink / Jun Xu / Harald Hübner / Joao M Braz / Philipp Seemann / Charlotte Avet / Veronica Craik / Dorothee Weikert / Maximilian F Schmidt / Chase M Webb / Nataliya A Tolmachova / ...著者: Elissa A Fink / Jun Xu / Harald Hübner / Joao M Braz / Philipp Seemann / Charlotte Avet / Veronica Craik / Dorothee Weikert / Maximilian F Schmidt / Chase M Webb / Nataliya A Tolmachova / Yurii S Moroz / Xi-Ping Huang / Chakrapani Kalyanaraman / Stefan Gahbauer / Geng Chen / Zheng Liu / Matthew P Jacobson / John J Irwin / Michel Bouvier / Yang Du / Brian K Shoichet / Allan I Basbaum / Peter Gmeiner /
要旨: Because nonopioid analgesics are much sought after, we computationally docked more than 301 million virtual molecules against a validated pain target, the α-adrenergic receptor (αAR), seeking new ...Because nonopioid analgesics are much sought after, we computationally docked more than 301 million virtual molecules against a validated pain target, the α-adrenergic receptor (αAR), seeking new αAR agonists chemotypes that lack the sedation conferred by known αAR drugs, such as dexmedetomidine. We identified 17 ligands with potencies as low as 12 nanomolar, many with partial agonism and preferential G and G signaling. Experimental structures of αAR complexed with two of these agonists confirmed the docking predictions and templated further optimization. Several compounds, including the initial docking hit '9087 [mean effective concentration (EC) of 52 nanomolar] and two analogs, '7075 and PS75 (EC 4.1 and 4.8 nanomolar), exerted on-target analgesic activity in multiple in vivo pain models without sedation. These newly discovered agonists are interesting as therapeutic leads that lack the liabilities of opioids and the sedation of dexmedetomidine.
履歴
登録2021年12月2日-
ヘッダ(付随情報) 公開2022年9月28日-
マップ公開2022年9月28日-
更新2022年10月12日-
現状2022年10月12日処理サイト: PDBj / 状態: 公開

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構造の表示

添付画像

emd_32331.png

ダウンロードとリンク

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マップ

ファイルダウンロード / ファイル: emd_32331.map.gz / 形式: CCP4 / 大きさ: 125 MB / タイプ: IMAGE STORED AS FLOATING POINT NUMBER (4 BYTES)
注釈Cryo-EM structure of the alpha2A adrenergic receptor GoA signaling complex bound to a G protein biased agonist
ボクセルのサイズX=Y=Z: 0.85 Å
密度
表面レベル登録者による: 0.27
最小 - 最大-3.8115962 - 5.545735
平均 (標準偏差)0.0036418408 (±0.1063139)
対称性空間群: 1
詳細

EMDB XML:

マップ形状
Axis orderXYZ
Origin000
サイズ320320320
Spacing320320320
セルA=B=C: 272.0 Å
α=β=γ: 90.0 °

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添付データ

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試料の構成要素

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全体 : Signaling complex of alpha2A adrenergic receptor with GoA

全体名称: Signaling complex of alpha2A adrenergic receptor with GoA
要素
  • 複合体: Signaling complex of alpha2A adrenergic receptor with GoA
    • タンパク質・ペプチド: Guanine nucleotide-binding protein G(o) subunit alpha
    • タンパク質・ペプチド: Guanine nucleotide-binding protein G(I)/G(S)/G(T) subunit beta-1
    • タンパク質・ペプチド: Guanine nucleotide-binding protein G(I)/G(S)/G(O) subunit gamma-2
    • タンパク質・ペプチド: scFv単鎖可変領域フラグメント
    • タンパク質・ペプチド: Alpha-2A adrenergic receptor
  • リガンド: N-pyridin-4-ylisoquinolin-4-amine

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超分子 #1: Signaling complex of alpha2A adrenergic receptor with GoA

超分子名称: Signaling complex of alpha2A adrenergic receptor with GoA
タイプ: complex / キメラ: Yes / ID: 1 / 親要素: 0 / 含まれる分子: #1-#5
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
組換発現生物種: Trichoplusia ni (イラクサキンウワバ)
組換発現生物種: Spodoptera frugiperda (ツマジロクサヨトウ)

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分子 #1: Guanine nucleotide-binding protein G(o) subunit alpha

分子名称: Guanine nucleotide-binding protein G(o) subunit alpha
タイプ: protein_or_peptide / ID: 1 / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 40.1005 KDa
組換発現生物種: Trichoplusia ni (イラクサキンウワバ)
配列文字列: MGCTLSAEER AALERSKAIE KNLKEDGISA AKDVKLLLLG AGESGKSTIV KQMKIIHEDG FSGEDVKQYK PVVYSNTIQS LAAIVRAMD TLGIEYGDKE RKADAKMVCD VVSRMEDTEP FSAELLSAMM RLWGDSGIQE CFNRSREYQL NDSAKYYLDS L DRIGAADY ...文字列:
MGCTLSAEER AALERSKAIE KNLKEDGISA AKDVKLLLLG AGESGKSTIV KQMKIIHEDG FSGEDVKQYK PVVYSNTIQS LAAIVRAMD TLGIEYGDKE RKADAKMVCD VVSRMEDTEP FSAELLSAMM RLWGDSGIQE CFNRSREYQL NDSAKYYLDS L DRIGAADY QPTEQDILRT RVKTTGIVET HFTFKNLHFR LFDVGGQRSE RKKWIHCFED VTAIIFCVAL SGYDQVLHED ET TNRMHES LMLFDSICNN KFFIDTSIIL FLNKKDLFGE KIKKSPLTIC FPEYTGPNTY EDAAAYIQAQ FESKNRSPNK EIY CHMTCA TDTNNIQVVF DAVTDIIIAN NLRGCGLY

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分子 #2: Guanine nucleotide-binding protein G(I)/G(S)/G(T) subunit beta-1

分子名称: Guanine nucleotide-binding protein G(I)/G(S)/G(T) subunit beta-1
タイプ: protein_or_peptide / ID: 2 / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 38.402867 KDa
組換発現生物種: Trichoplusia ni (イラクサキンウワバ)
配列文字列: HHHHHHGSSG SELDQLRQEA EQLKNQIRDA RKACADATLS QITNNIDPVG RIQMRTRRTL RGHLAKIYAM HWGTDSRLLV SASQDGKLI IWDSYTTNKV HAIPLRSSWV MTCAYAPSGN YVACGGLDNI CSIYNLKTRE GNVRVSRELA GHTGYLSCCR F LDDNQIVT ...文字列:
HHHHHHGSSG SELDQLRQEA EQLKNQIRDA RKACADATLS QITNNIDPVG RIQMRTRRTL RGHLAKIYAM HWGTDSRLLV SASQDGKLI IWDSYTTNKV HAIPLRSSWV MTCAYAPSGN YVACGGLDNI CSIYNLKTRE GNVRVSRELA GHTGYLSCCR F LDDNQIVT SSGDTTCALW DIETGQQTTT FTGHTGDVMS LSLAPDTRLF VSGACDASAK LWDVREGMCR QTFTGHESDI NA ICFFPNG NAFATGSDDA TCRLFDLRAD QELMTYSHDN IICGITSVSF SKSGRLLLAG YDDFNCNVWD ALKADRAGVL AGH DNRVSC LGVTDDGMAV ATGSWDSFLK IWN

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分子 #3: Guanine nucleotide-binding protein G(I)/G(S)/G(O) subunit gamma-2

分子名称: Guanine nucleotide-binding protein G(I)/G(S)/G(O) subunit gamma-2
タイプ: protein_or_peptide / ID: 3 / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 7.861143 KDa
組換発現生物種: Trichoplusia ni (イラクサキンウワバ)
配列文字列:
MASNNTASIA QARKLVEQLK MEANIDRIKV SKAAADLMAY CEAHAKEDPL LTPVPASENP FREKKFFCAI L

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分子 #4: scFv

分子名称: scFv / タイプ: protein_or_peptide / ID: 4 / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Mus musculus (ハツカネズミ)
分子量理論値: 32.898781 KDa
組換発現生物種: Trichoplusia ni (イラクサキンウワバ)
配列文字列: MLLVNQSHQG FNKEHTSKMV SAIVLYVLLA AAAHSAFADV QLVESGGGLV QPGGSRKLSC SASGFAFSSF GMHWVRQAPE KGLEWVAYI SSGSGTIYYA DTVKGRFTIS RDDPKNTLFL QMTSLRSEDT AMYYCVRSIY YYGSSPFDFW GQGTTLTVSS G GGGSGGGG ...文字列:
MLLVNQSHQG FNKEHTSKMV SAIVLYVLLA AAAHSAFADV QLVESGGGLV QPGGSRKLSC SASGFAFSSF GMHWVRQAPE KGLEWVAYI SSGSGTIYYA DTVKGRFTIS RDDPKNTLFL QMTSLRSEDT AMYYCVRSIY YYGSSPFDFW GQGTTLTVSS G GGGSGGGG SGGGGSDIVM TQATSSVPVT PGESVSISCR SSKSLLHSNG NTYLYWFLQR PGQSPQLLIY RMSNLASGVP DR FSGSGSG TAFTLTISRL EAEDVGVYYC MQHLEYPLTF GAGTKLELKG SLEVLFQGPA AAHHHHHHHH

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分子 #5: Alpha-2A adrenergic receptor

分子名称: Alpha-2A adrenergic receptor / タイプ: protein_or_peptide / ID: 5 / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 50.704566 KDa
組換発現生物種: Spodoptera frugiperda (ツマジロクサヨトウ)
配列文字列: MFRQEQPLAE GSFAPMGSLQ PDAGNASWNG TEAPGGGARA TPYSLQVTLT LVCLAGLLML LTVFGNVLVI IAVFTSRALK APQNLFLVS LASADILVAT LVIPFSLANE VMGYWYFGKA WCEIYLALDV LFCTSSIVHL CAISLDRYWS ITQAIEYNLK R TPRRIKAI ...文字列:
MFRQEQPLAE GSFAPMGSLQ PDAGNASWNG TEAPGGGARA TPYSLQVTLT LVCLAGLLML LTVFGNVLVI IAVFTSRALK APQNLFLVS LASADILVAT LVIPFSLANE VMGYWYFGKA WCEIYLALDV LFCTSSIVHL CAISLDRYWS ITQAIEYNLK R TPRRIKAI IITVWVISAV ISFPPLISIE KKGGGGGPQP AEPRCEINDQ KWYVISSCIG SFFAPCLIMI LVYVRIYQIA KR RTRVPPS RRGPDAVAAP PGGTERRPNG LGPERSAGPG GAEAEPLPTQ LNGAPGEPAP AGPRDTDALD LEESSSSDHA ERP PGPRRP ERGPRGKGKA RASQVKPGDS LPRRGPGATG IGTPAAGPGE ERVGAAKASR WRGRQNREKR FTFVLAVVIG VFVV CWFPF FFTYTLTAVG CSVPRTLFKF FFWFGYCNSS LNPVIYTIFN HDFRRAFKKI LCRGDRKRIV

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分子 #6: N-pyridin-4-ylisoquinolin-4-amine

分子名称: N-pyridin-4-ylisoquinolin-4-amine / タイプ: ligand / ID: 6 / コピー数: 1 / 式: W96
分子量理論値: 221.257 Da
Chemical component information

ChemComp-W96:
N-pyridin-4-ylisoquinolin-4-amine

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実験情報

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構造解析

手法クライオ電子顕微鏡法
解析単粒子再構成法
試料の集合状態particle

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試料調製

緩衝液pH: 7.5
凍結凍結剤: ETHANE

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電子顕微鏡法

顕微鏡FEI TITAN KRIOS
電子線加速電圧: 300 kV / 電子線源: FIELD EMISSION GUN
電子光学系照射モード: FLOOD BEAM / 撮影モード: BRIGHT FIELDBright-field microscopy / 最大 デフォーカス（公称値）: 2.0 µm / 最小 デフォーカス（公称値）: 1.0 µm
撮影フィルム・検出器のモデル: GATAN K3 BIOQUANTUM (6k x 4k)
平均電子線量: 60.0 e/Å2
実験機器
モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company

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画像解析

初期モデルモデルのタイプ: PDB ENTRY
PDBモデル - PDB ID:

6k41

初期 角度割当タイプ: MAXIMUM LIKELIHOOD
最終 角度割当タイプ: MAXIMUM LIKELIHOOD
最終 再構成解像度のタイプ: BY AUTHOR / 解像度: 3.47 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 使用した粒子像数: 287431

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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