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- EMDB-29282: Cryo-EM structure of STING oligomer bound to cGAMP, NVS-STG2 and C53 -

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基本情報

登録情報
データベース: EMDB / ID: EMD-29282
タイトルCryo-EM structure of STING oligomer bound to cGAMP, NVS-STG2 and C53
マップデータ
試料
  • 複合体: STING tetramer
    • タンパク質・ペプチド: Stimulator of interferon genes protein
  • リガンド: 4-({[4-(2-tert-butyl-5,5-dimethyl-1,3-dioxan-2-yl)phenyl]methyl}amino)-3-methoxybenzoic acid
  • リガンド: cGAMPCyclic guanosine monophosphate–adenosine monophosphate
  • リガンド: 1-[(2-chloro-6-fluorophenyl)methyl]-3,3-dimethyl-2-oxo-N-[(2,4,6-trifluorophenyl)methyl]-2,3-dihydro-1H-indole-6-carboxamide
キーワードSTING / innate immunity (自然免疫系) / molecular glue / IMMUNE SYSTEM (免疫系)
機能・相同性
機能・相同性情報


STING complex / STAT6-mediated induction of chemokines / protein localization to endoplasmic reticulum / serine/threonine protein kinase complex / 2',3'-cyclic GMP-AMP binding / proton channel activity / cyclic-di-GMP binding / STING mediated induction of host immune responses / IRF3-mediated induction of type I IFN / positive regulation of type I interferon-mediated signaling pathway ...STING complex / STAT6-mediated induction of chemokines / protein localization to endoplasmic reticulum / serine/threonine protein kinase complex / 2',3'-cyclic GMP-AMP binding / proton channel activity / cyclic-di-GMP binding / STING mediated induction of host immune responses / IRF3-mediated induction of type I IFN / positive regulation of type I interferon-mediated signaling pathway / cGAS/STING signaling pathway / reticulophagy / pattern recognition receptor signaling pathway / cytoplasmic pattern recognition receptor signaling pathway / cellular response to exogenous dsRNA / autophagosome membrane / antiviral innate immune response / positive regulation of macroautophagy / autophagosome assembly / cellular response to organic cyclic compound / オートファゴソーム / positive regulation of type I interferon production / cellular response to interferon-beta / signaling adaptor activity / positive regulation of defense response to virus by host / Regulation of innate immune responses to cytosolic DNA / activation of innate immune response / endoplasmic reticulum-Golgi intermediate compartment membrane / positive regulation of interferon-beta production / secretory granule membrane / cytoplasmic vesicle membrane / positive regulation of DNA-binding transcription factor activity / ペルオキシソーム / SARS-CoV-1 activates/modulates innate immune responses / positive regulation of protein binding / protein complex oligomerization / regulation of inflammatory response / defense response to virus / RNA polymerase II-specific DNA-binding transcription factor binding / mitochondrial outer membrane / エンドソーム / ゴルジ体 / 自然免疫系 / ubiquitin protein ligase binding / Neutrophil degranulation / endoplasmic reticulum membrane / protein kinase binding / SARS-CoV-2 activates/modulates innate and adaptive immune responses / perinuclear region of cytoplasm / protein homodimerization activity / positive regulation of transcription by RNA polymerase II / 核質 / identical protein binding / 細胞膜 / 細胞質基質
類似検索 - 分子機能
: / Stimulator of interferon genes protein / Stimulator of interferon genes protein, C-terminal domain superfamily / Transmembrane protein 173
類似検索 - ドメイン・相同性
Stimulator of interferon genes protein
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 2.9 Å
データ登録者Li J / Canham SM / Zhang X / Bai X / Feng Y
資金援助 米国, 4件
OrganizationGrant number国
National Institutes of Health/National Institute of General Medical Sciences (NIH/NIGMS)R35GM130289 米国
National Institutes of Health/National Institute of General Medical Sciences (NIH/NIGMS)R01GM143158 米国
Robert A. Welch FoundationI-1702 米国
Robert A. Welch FoundationI-1944 米国
引用ジャーナル: Nat Chem Biol / 年: 2024
タイトル: Activation of human STING by a molecular glue-like compound.
著者: Jie Li / Stephen M Canham / Hua Wu / Martin Henault / Lihao Chen / Guoxun Liu / Yu Chen / Gary Yu / Howard R Miller / Viktor Hornak / Scott M Brittain / Gregory A Michaud / Antonin Tutter / ...著者: Jie Li / Stephen M Canham / Hua Wu / Martin Henault / Lihao Chen / Guoxun Liu / Yu Chen / Gary Yu / Howard R Miller / Viktor Hornak / Scott M Brittain / Gregory A Michaud / Antonin Tutter / Wendy Broom / Mary Ellen Digan / Sarah M McWhirter / Kelsey E Sivick / Helen T Pham / Christine H Chen / George S Tria / Jeffery M McKenna / Markus Schirle / Xiaohong Mao / Thomas B Nicholson / Yuan Wang / Jeremy L Jenkins / Rishi K Jain / John A Tallarico / Sejal J Patel / Lianxing Zheng / Nathan T Ross / Charles Y Cho / Xuewu Zhang / Xiao-Chen Bai / Yan Feng /
要旨: Stimulator of interferon genes (STING) is a dimeric transmembrane adapter protein that plays a key role in the human innate immune response to infection and has been therapeutically exploited for its ...Stimulator of interferon genes (STING) is a dimeric transmembrane adapter protein that plays a key role in the human innate immune response to infection and has been therapeutically exploited for its antitumor activity. The activation of STING requires its high-order oligomerization, which could be induced by binding of the endogenous ligand, cGAMP, to the cytosolic ligand-binding domain. Here we report the discovery through functional screens of a class of compounds, named NVS-STGs, that activate human STING. Our cryo-EM structures show that NVS-STG2 induces the high-order oligomerization of human STING by binding to a pocket between the transmembrane domains of the neighboring STING dimers, effectively acting as a molecular glue. Our functional assays showed that NVS-STG2 could elicit potent STING-mediated immune responses in cells and antitumor activities in animal models.
履歴
登録2022年12月21日-
ヘッダ(付随情報) 公開2023年11月1日-
マップ公開2023年11月1日-
更新2024年3月13日-
現状2024年3月13日処理サイト: RCSB / 状態: 公開

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構造の表示

添付画像

emd_29282.png

ダウンロードとリンク

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マップ

ファイルダウンロード / ファイル: emd_29282.map.gz / 形式: CCP4 / 大きさ: 38.4 MB / タイプ: IMAGE STORED AS FLOATING POINT NUMBER (4 BYTES)
ボクセルのサイズX=Y=Z: 1.08 Å
密度
表面レベル登録者による: 0.017
最小 - 最大-0.024670944 - 0.07310374
平均 (標準偏差)0.00047952213 (±0.00257322)
対称性空間群: 1
詳細

EMDB XML:

マップ形状
Axis orderXYZ
Origin000
サイズ216216216
Spacing216216216
セルA=B=C: 233.28001 Å
α=β=γ: 90.0 °

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添付データ

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ハーフマップ: #1

ファイルemd_29282_half_map_1.map
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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ハーフマップ: #2

ファイルemd_29282_half_map_2.map
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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試料の構成要素

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全体 : STING tetramer

全体名称: STING tetramer
要素
  • 複合体: STING tetramer
    • タンパク質・ペプチド: Stimulator of interferon genes protein
  • リガンド: 4-({[4-(2-tert-butyl-5,5-dimethyl-1,3-dioxan-2-yl)phenyl]methyl}amino)-3-methoxybenzoic acid
  • リガンド: cGAMPCyclic guanosine monophosphate–adenosine monophosphate
  • リガンド: 1-[(2-chloro-6-fluorophenyl)methyl]-3,3-dimethyl-2-oxo-N-[(2,4,6-trifluorophenyl)methyl]-2,3-dihydro-1H-indole-6-carboxamide

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超分子 #1: STING tetramer

超分子名称: STING tetramer / タイプ: complex / ID: 1 / 親要素: 0 / 含まれる分子: #1
詳細: STING tetramer, which can further assemblies into larger oligomers, induced by cGAMP, NVS-STG2 and C53
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 300 KDa

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分子 #1: Stimulator of interferon genes protein

分子名称: Stimulator of interferon genes protein / タイプ: protein_or_peptide / ID: 1 / コピー数: 4 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 39.553398 KDa
組換発現生物種: Homo sapiens (ヒト)
配列文字列: MPHSSLHPSI PCPRGHGAQK AALVLLSACL VTLWGLGEPP EHTLRYLVLH LASLQLGLLL NGVCSLAEEL RHIHSRYRGS YWRTVRACL GCPLRRGALL LLSIYFYYSL PNAVGPPFTW MLALLGLSQA LNILLGLKGL APAEISAVCE KGNFNVAHGL A WSYYIGYL ...文字列:
MPHSSLHPSI PCPRGHGAQK AALVLLSACL VTLWGLGEPP EHTLRYLVLH LASLQLGLLL NGVCSLAEEL RHIHSRYRGS YWRTVRACL GCPLRRGALL LLSIYFYYSL PNAVGPPFTW MLALLGLSQA LNILLGLKGL APAEISAVCE KGNFNVAHGL A WSYYIGYL RLILPELQAR IRTYNQHYNN LLRGAVSQRL YILLPLDCGV PDNLSMADPN IRFLDKLPQQ TGDRAGIKDR VY SNSIYEL LENGQRAGTC VLEYATPLQT LFAMSQYSQA GFSREDRLEQ AKLFCRTLED ILADAPESQN NCRLIAYQEP ADD SSFSLS QEVLRHLRQE EKEEVTVGTS SGLEVLFQ

UniProtKB: Stimulator of interferon genes protein

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分子 #2: 4-({[4-(2-tert-butyl-5,5-dimethyl-1,3-dioxan-2-yl)phenyl]methyl}a...

分子名称: 4-({[4-(2-tert-butyl-5,5-dimethyl-1,3-dioxan-2-yl)phenyl]methyl}amino)-3-methoxybenzoic acid
タイプ: ligand / ID: 2 / コピー数: 2 / 式: Y6H
分子量理論値: 427.533 Da
Chemical component information

ChemComp-Y6H:
4-({[4-(2-tert-butyl-5,5-dimethyl-1,3-dioxan-2-yl)phenyl]methyl}amino)-3-methoxybenzoic acid

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分子 #3: cGAMP

分子名称: cGAMP / タイプ: ligand / ID: 3 / コピー数: 2 / 式: 1SY
分子量理論値: 674.411 Da
Chemical component information

ChemComp-1SY:
cGAMP / 2′,3′-cGAMP / Cyclic guanosine monophosphate–adenosine monophosphate

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分子 #4: 1-[(2-chloro-6-fluorophenyl)methyl]-3,3-dimethyl-2-oxo-N-[(2,4,6-...

分子名称: 1-[(2-chloro-6-fluorophenyl)methyl]-3,3-dimethyl-2-oxo-N-[(2,4,6-trifluorophenyl)methyl]-2,3-dihydro-1H-indole-6-carboxamide
タイプ: ligand / ID: 4 / コピー数: 2 / 式: 9IM
分子量理論値: 490.877 Da
Chemical component information

ChemComp-9IM:
1-[(2-chloro-6-fluorophenyl)methyl]-3,3-dimethyl-2-oxo-N-[(2,4,6-trifluorophenyl)methyl]-2,3-dihydro-1H-indole-6-carboxamide

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実験情報

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構造解析

手法クライオ電子顕微鏡法
解析単粒子再構成法
試料の集合状態particle

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試料調製

緩衝液pH: 7.5
凍結凍結剤: NITROGEN

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電子顕微鏡法

顕微鏡FEI TITAN KRIOS
電子線加速電圧: 300 kV / 電子線源: FIELD EMISSION GUN
電子光学系照射モード: FLOOD BEAM / 撮影モード: BRIGHT FIELDBright-field microscopy / 最大 デフォーカス（公称値）: 2.5 µm / 最小 デフォーカス（公称値）: 1.5 µm
撮影フィルム・検出器のモデル: GATAN K3 (6k x 4k) / 平均電子線量: 60.0 e/Å2
実験機器
モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company

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画像解析

初期モデルモデルのタイプ: EMDB MAP
EMDB ID:

25142

初期 角度割当タイプ: MAXIMUM LIKELIHOOD
最終 角度割当タイプ: MAXIMUM LIKELIHOOD
最終 再構成解像度のタイプ: BY AUTHOR / 解像度: 2.9 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 使用した粒子像数: 292483
FSC曲線 (解像度の算出)

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原子モデル構築 1

精密化空間: REAL / プロトコル: AB INITIO MODEL
得られたモデル

PDB-8flm:
Cryo-EM structure of STING oligomer bound to cGAMP, NVS-STG2 and C53

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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