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- EMDB-24272: Cryo-EM structure of activated human SARM1 in complex with NMN an... -

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基本情報

登録情報
データベース: EMDB / ID: EMD-24272
タイトルCryo-EM structure of activated human SARM1 in complex with NMN and 1AD (TIR:1AD)
マップデータSharpened map
試料
  • 複合体: human SARM1 in complex with NMN and 1AD
    • タンパク質・ペプチド: NAD(+) hydrolase SARM1
  • リガンド: [[(2~{R},3~{S},4~{R},5~{R})-5-(6-aminopurin-9-yl)-3,4-bis(oxidanyl)oxolan-2-yl]methoxy-oxidanyl-phosphoryl] [(2~{R},3~{S},4~{R},5~{R})-5-(5-iodanylisoquinolin-2-yl)-3,4-bis(oxidanyl)oxolan-2-yl]methyl hydrogen phosphate
キーワードNADase / axon degeneration / inhibitor (酵素阻害剤) / HYDROLASE (加水分解酵素) / HYDROLASE-Inhibitor complex
機能・相同性
機能・相同性情報


negative regulation of MyD88-independent toll-like receptor signaling pathway / MyD88-independent TLR4 cascade / Toll Like Receptor 3 (TLR3) Cascade / NAD catabolic process / NADP+ nucleosidase activity / NAD+ nucleosidase activity / ADP-ribosyl cyclase/cyclic ADP-ribose hydrolase / protein localization to mitochondrion / NAD+ nucleotidase, cyclic ADP-ribose generating / nervous system process ...negative regulation of MyD88-independent toll-like receptor signaling pathway / MyD88-independent TLR4 cascade / Toll Like Receptor 3 (TLR3) Cascade / NAD catabolic process / NADP+ nucleosidase activity / NAD+ nucleosidase activity / ADP-ribosyl cyclase/cyclic ADP-ribose hydrolase / protein localization to mitochondrion / NAD+ nucleotidase, cyclic ADP-ribose generating / nervous system process / 加水分解酵素; 糖加水分解酵素; N-グリコシル化合物加水分解酵素 / regulation of dendrite morphogenesis / response to axon injury / response to glucose / signaling adaptor activity / regulation of neuron apoptotic process / TRAF6-mediated induction of TAK1 complex within TLR4 complex / Activation of IRF3, IRF7 mediated by TBK1, IKKε (IKBKE) / IKK complex recruitment mediated by RIP1 / nervous system development / 微小管 / mitochondrial outer membrane / 細胞分化 / 神経繊維 / 自然免疫系 / シナプス / 樹状突起 / シグナル伝達 / ミトコンドリア / identical protein binding / 細胞質基質 / 細胞質
類似検索 - 分子機能
Sterile alpha and TIR motif-containing protein 1 / TIR domain / Toll - interleukin 1 - resistance / TIR domain profile. / Toll/interleukin-1 receptor homology (TIR) domain / Toll/interleukin-1 receptor homology (TIR) domain superfamily / SAM domain (Sterile alpha motif) / SAM domain profile. / Sterile alpha motif. / Sterile alpha motif domain ...Sterile alpha and TIR motif-containing protein 1 / TIR domain / Toll - interleukin 1 - resistance / TIR domain profile. / Toll/interleukin-1 receptor homology (TIR) domain / Toll/interleukin-1 receptor homology (TIR) domain superfamily / SAM domain (Sterile alpha motif) / SAM domain profile. / Sterile alpha motif. / Sterile alpha motif domain / Sterile alpha motif/pointed domain superfamily / Armadillo-like helical / Armadillo-type fold
類似検索 - ドメイン・相同性
NAD(+) hydrolase SARM1
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 2.9 Å
データ登録者Kerry PS / Nanson JD
資金援助 オーストラリア, 2件
OrganizationGrant number国
National Health and Medical Research Council (NHMRC, Australia) オーストラリア
Australian Research Council (ARC) オーストラリア
引用ジャーナル: Mol Cell / 年: 2022
タイトル: Structural basis of SARM1 activation, substrate recognition, and inhibition by small molecules.
著者: Yun Shi / Philip S Kerry / Jeffrey D Nanson / Todd Bosanac / Yo Sasaki / Raul Krauss / Forhad K Saikot / Sarah E Adams / Tamim Mosaiab / Veronika Masic / Xianrong Mao / Faith Rose / Eduardo ...著者: Yun Shi / Philip S Kerry / Jeffrey D Nanson / Todd Bosanac / Yo Sasaki / Raul Krauss / Forhad K Saikot / Sarah E Adams / Tamim Mosaiab / Veronika Masic / Xianrong Mao / Faith Rose / Eduardo Vasquez / Marieke Furrer / Katie Cunnea / Andrew Brearley / Weixi Gu / Zhenyao Luo / Lou Brillault / Michael J Landsberg / Aaron DiAntonio / Bostjan Kobe / Jeffrey Milbrandt / Robert O Hughes / Thomas Ve /
要旨: The NADase SARM1 (sterile alpha and TIR motif containing 1) is a key executioner of axon degeneration and a therapeutic target for several neurodegenerative conditions. We show that a potent SARM1 ...The NADase SARM1 (sterile alpha and TIR motif containing 1) is a key executioner of axon degeneration and a therapeutic target for several neurodegenerative conditions. We show that a potent SARM1 inhibitor undergoes base exchange with the nicotinamide moiety of nicotinamide adenine dinucleotide (NAD) to produce the bona fide inhibitor 1AD. We report structures of SARM1 in complex with 1AD, NAD mimetics and the allosteric activator nicotinamide mononucleotide (NMN). NMN binding triggers reorientation of the armadillo repeat (ARM) domains, which disrupts ARM:TIR interactions and leads to formation of a two-stranded TIR domain assembly. The active site spans two molecules in these assemblies, explaining the requirement of TIR domain self-association for NADase activity and axon degeneration. Our results reveal the mechanisms of SARM1 activation and substrate binding, providing rational avenues for the design of new therapeutics targeting SARM1.
履歴
登録2021年6月21日-
ヘッダ(付随情報) 公開2022年3月23日-
マップ公開2022年3月23日-
更新2024年6月5日-
現状2024年6月5日処理サイト: RCSB / 状態: 公開

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構造の表示

添付画像

emd_24272.png

ダウンロードとリンク

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マップ

ファイルダウンロード / ファイル: emd_24272.map.gz / 形式: CCP4 / 大きさ: 103 MB / タイプ: IMAGE STORED AS FLOATING POINT NUMBER (4 BYTES)
注釈Sharpened map
ボクセルのサイズX=Y=Z: 1.086 Å
密度
表面レベル登録者による: 0.7
最小 - 最大-3.9024231 - 5.579544
平均 (標準偏差)0.0020960076 (±0.07527489)
対称性空間群: 1
詳細

EMDB XML:

マップ形状
Axis orderXYZ
Origin000
サイズ300300300
Spacing300300300
セルA=B=C: 325.8 Å
α=β=γ: 90.0 °

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添付データ

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マスク #1

ファイルemd_24272_msk_1.map
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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ハーフマップ: Half map A

ファイルemd_24272_half_map_1.map
注釈Half map A
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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ハーフマップ: Half map B

ファイルemd_24272_half_map_2.map
注釈Half map B
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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試料の構成要素

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全体 : human SARM1 in complex with NMN and 1AD

全体名称: human SARM1 in complex with NMN and 1AD
要素
  • 複合体: human SARM1 in complex with NMN and 1AD
    • タンパク質・ペプチド: NAD(+) hydrolase SARM1
  • リガンド: [[(2~{R},3~{S},4~{R},5~{R})-5-(6-aminopurin-9-yl)-3,4-bis(oxidanyl)oxolan-2-yl]methoxy-oxidanyl-phosphoryl] [(2~{R},3~{S},4~{R},5~{R})-5-(5-iodanylisoquinolin-2-yl)-3,4-bis(oxidanyl)oxolan-2-yl]methyl hydrogen phosphate

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超分子 #1: human SARM1 in complex with NMN and 1AD

超分子名称: human SARM1 in complex with NMN and 1AD / タイプ: complex / ID: 1 / 親要素: 0 / 含まれる分子: #1
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)

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分子 #1: NAD(+) hydrolase SARM1

分子名称: NAD(+) hydrolase SARM1 / タイプ: protein_or_peptide / ID: 1 / コピー数: 8 / 光学異性体: LEVO / EC番号: ADP-ribosyl cyclase/cyclic ADP-ribose hydrolase
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 76.471469 KDa
組換発現生物種: Homo sapiens (ヒト)
配列文字列: LAVPGPDGGG GTGPWWAAGG RGPREVSPGA GTEVQDALER ALPELQQALS ALKQAGGARA VGAGLAEVFQ LVEEAWLLPA VGREVAQGL CDAIRLDGGL DLLLRLLQAP ELETRVQAAR LLEQILVAEN RDRVARIGLG VILNLAKERE PVELARSVAG I LEHMFKHS ...文字列:
LAVPGPDGGG GTGPWWAAGG RGPREVSPGA GTEVQDALER ALPELQQALS ALKQAGGARA VGAGLAEVFQ LVEEAWLLPA VGREVAQGL CDAIRLDGGL DLLLRLLQAP ELETRVQAAR LLEQILVAEN RDRVARIGLG VILNLAKERE PVELARSVAG I LEHMFKHS EETCQRLVAA GGLDAVLYWC RRTDPALLRH CALALGNCAL HGGQAVQRRM VEKRAAEWLF PLAFSKEDEL LR LHACLAV AVLATNKEVE REVERSGTLA LVEPLVASLD PGRFARCLVD ASDTSQGRGP DDLQRLVPLL DSNRLEAQCI GAF YLCAEA AIKSLQGKTK VFSDIGAIQS LKRLVSYSTN GTKSALAKRA LRLLGEEVPR PILPSVPSWK EAEVQTWLQQ IGFS KYCES FREQQVDGDL LLRLTEEELQ TDLGMKSGIT RKRFFRELTE LKTFANYSTC DRSNLADWLG SLDPRFRQYT YGLVS CGLD RSLLHRVSEQ QLLEDCGIHL GVHRARILTA AREMLHSPLP CTGGKPSGDT PDVFISYRRN SGSQLASLLK VHLQLH GFS VFIDVEKLEA GKFEDKLIQS VMGARNFVLV LSPGALDKCM QDHDCKDWVH KEIVTALSCG KNIVPIIDGF EWPEPQV LP EDMQAVLTFN GIKWSHEYQE ATIEKIIRFL QGRSSRDSSA GSDTSLEGAA PMGPT

UniProtKB: NAD(+) hydrolase SARM1

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分子 #2: [[(2~{R},3~{S},4~{R},5~{R})-5-(6-aminopurin-9-yl)-3,4-bis(oxidany...

分子名称: [[(2~{R},3~{S},4~{R},5~{R})-5-(6-aminopurin-9-yl)-3,4-bis(oxidanyl)oxolan-2-yl]methoxy-oxidanyl-phosphoryl] [(2~{R},3~{S},4~{R},5~{R})-5-(5-iodanylisoquinolin-2-yl)-3,4-bis(oxidanyl)oxolan-2- ...名称: [[(2~{R},3~{S},4~{R},5~{R})-5-(6-aminopurin-9-yl)-3,4-bis(oxidanyl)oxolan-2-yl]methoxy-oxidanyl-phosphoryl] [(2~{R},3~{S},4~{R},5~{R})-5-(5-iodanylisoquinolin-2-yl)-3,4-bis(oxidanyl)oxolan-2-yl]methyl hydrogen phosphate
タイプ: ligand / ID: 2 / コピー数: 8 / 式: 1QD
分子量理論値: 797.364 Da
Chemical component information

ChemComp-1QD:
[[(2~{R},3~{S},4~{R},5~{R})-5-(6-aminopurin-9-yl)-3,4-bis(oxidanyl)oxolan-2-yl]methoxy-oxidanyl-phosphoryl] [(2~{R},3~{S},4~{R},5~{R})-5-(5-iodanylisoquinolin-2-yl)-3,4-bis(oxidanyl)oxolan-2-yl]methyl hydrogen phosphate

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実験情報

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構造解析

手法クライオ電子顕微鏡法
解析単粒子再構成法
試料の集合状態particle

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試料調製

濃度0.6 mg/mL
緩衝液pH: 7.5
凍結凍結剤: ETHANE / 装置: FEI VITROBOT MARK IV

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電子顕微鏡法

顕微鏡TFS KRIOS
電子線加速電圧: 300 kV / 電子線源: FIELD EMISSION GUN
電子光学系C2レンズ絞り径: 50.0 µm / 照射モード: OTHER / 撮影モード: OTHER / Cs: 2.7 mm
撮影フィルム・検出器のモデル: GATAN K3 (6k x 4k) / 平均電子線量: 40.9 e/Å2
実験機器
モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company

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画像解析

粒子像選択選択した数: 1826067
初期モデルモデルのタイプ: NONE
初期 角度割当タイプ: MAXIMUM LIKELIHOOD / ソフトウェア - 名称: cryoSPARC (ver. 3.1)
最終 角度割当タイプ: MAXIMUM LIKELIHOOD / ソフトウェア - 名称: cryoSPARC (ver. 3.1)
最終 再構成想定した対称性 - 点群: C1 (非対称) / 解像度のタイプ: BY AUTHOR / 解像度: 2.9 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / ソフトウェア - 名称: cryoSPARC (ver. 3.1) / 使用した粒子像数: 1066814
FSC曲線 (解像度の算出)

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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