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タイトルTargeting Persistence through Inhibition of the Trehalose Catalytic Shift.
ジャーナル・号・ページACS Infect Dis, Vol. 10, Issue 4, Page 1391-1404, Year 2024
掲載日2024年4月12日
著者Karishma Kalera / Rachel Liu / Juhyeon Lim / Rasangi Pathirage / Daniel H Swanson / Ulysses G Johnson / Alicyn I Stothard / Jae Jin Lee / Anne W Poston / Peter J Woodruff / Donald R Ronning / Hyungjin Eoh / Benjamin M Swarts /
PubMed 要旨Tuberculosis (TB), caused by (Mtb), is the leading cause of death worldwide by infectious disease. Treatment of Mtb infection requires a six-month course of multiple antibiotics, an extremely ...Tuberculosis (TB), caused by (Mtb), is the leading cause of death worldwide by infectious disease. Treatment of Mtb infection requires a six-month course of multiple antibiotics, an extremely challenging regimen necessitated by Mtb's ability to form drug-tolerant persister cells. Mtb persister formation is dependent on the trehalose catalytic shift, a stress-responsive metabolic remodeling mechanism in which the disaccharide trehalose is liberated from cell surface glycolipids and repurposed as an internal carbon source to meet energy and redox demands. Here, using a biofilm-persister model, metabolomics, and cryo-electron microscopy (EM), we found that azidodeoxy- and aminodeoxy-d-trehalose analogues block the Mtb trehalose catalytic shift through inhibition of trehalose synthase TreS (Rv0126), which catalyzes the isomerization of trehalose to maltose. Out of a focused eight-member compound panel constructed by chemoenzymatic synthesis, the natural product 2-trehalosamine exhibited the highest potency and significantly potentiated first- and second-line TB drugs in broth culture and macrophage infection assays. We also report the first structure of TreS bound to a substrate analogue inhibitor, obtained via cryo-EM, which revealed conformational changes likely essential for catalysis and inhibitor binding that can potentially be exploited for future therapeutic development. Our results demonstrate that inhibition of the trehalose catalytic shift is a viable strategy to target Mtb persisters and advance trehalose analogues as tools and potential adjunctive therapeutics for investigating and targeting mycobacterial persistence.
リンクACS Infect Dis / PubMed:38485491 / PubMed Central
手法EM (単粒子) / X線回折
解像度2.8 - 3.6 Å
構造データ

42478

8uqv

EMDB-42478, PDB-8uqv:
Trehalose Synthase (TreS) of Mycobacterium tuberculosis in complex with 6-TreAz compound
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.6 Å

PDB-8uzh:
SUMO fused Trehalose Synthase (TreS) of Mycobacterium tuberculosis
手法: X-RAY DIFFRACTION / 解像度: 2.8 Å

化合物

ChemComp-GLC:
alpha-D-glucopyranose / α-D-グルコピラノ-ス / グルコース


化合物 画像なし

ChemComp-XVC:
Unknown entry

ChemComp-CA:
Unknown entry / カルシウムジカチオン

ChemComp-HOH:
WATER / 水

由来
  • mycobacterium tuberculosis (結核菌)
  • saccharomyces cerevisiae (パン酵母)
キーワードCYTOSOLIC PROTEIN (細胞質基質) / TreS / Trehalose Synthase / Mycobacterium tuberculosis (結核菌) / 6-TreAz / SUGAR BINDING PROTEIN

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万見文献について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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  • EMDB/PDB/SASBDBのエントリから引用されている文献のデータベースです
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関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 万見 (Yorodumi) / EMN文献 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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