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タイトルGABA receptor signalling mechanisms revealed by structural pharmacology.
ジャーナル・号・ページNature, Vol. 565, Issue 7740, Page 454-459, Year 2019
掲載日2019年1月2日
著者Simonas Masiulis / Rooma Desai / Tomasz Uchański / Itziar Serna Martin / Duncan Laverty / Dimple Karia / Tomas Malinauskas / Jasenko Zivanov / Els Pardon / Abhay Kotecha / Jan Steyaert / Keith W Miller / A Radu Aricescu /
PubMed 要旨Type-A γ-aminobutyric (GABA) receptors are ligand-gated chloride channels with a very rich pharmacology. Some of their modulators, including benzodiazepines and general anaesthetics, are among the ...Type-A γ-aminobutyric (GABA) receptors are ligand-gated chloride channels with a very rich pharmacology. Some of their modulators, including benzodiazepines and general anaesthetics, are among the most successful drugs in clinical use and are common substances of abuse. Without reliable structural data, the mechanistic basis for the pharmacological modulation of GABA receptors remains largely unknown. Here we report several high-resolution cryo-electron microscopy structures in which the full-length human α1β3γ2L GABA receptor in lipid nanodiscs is bound to the channel-blocker picrotoxin, the competitive antagonist bicuculline, the agonist GABA (γ-aminobutyric acid), and the classical benzodiazepines alprazolam and diazepam. We describe the binding modes and mechanistic effects of these ligands, the closed and desensitized states of the GABA receptor gating cycle, and the basis for allosteric coupling between the extracellular, agonist-binding region and the transmembrane, pore-forming region. This work provides a structural framework in which to integrate previous physiology and pharmacology research and a rational basis for the development of GABA receptor modulators.
リンクNature / PubMed:30602790 / PubMed Central
手法EM (単粒子)
解像度3.04 - 3.69 Å
構造データ

0275

6hug

EMDB-0275, PDB-6hug:
CryoEM structure of human full-length alpha1beta3gamma2L GABA(A)R in complex with picrotoxin and megabody Mb38.
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.1 Å

0279

6huj

EMDB-0279, PDB-6huj:
CryoEM structure of human full-length heteromeric alpha1beta3gamma2L GABA(A)R in complex with picrotoxin, GABA and megabody Mb38.
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.04 Å

0280

6huk

EMDB-0280, PDB-6huk:
CryoEM structure of human full-length alpha1beta3gamma2L GABA(A)R in complex with bicuculline and megabody Mb38.
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.69 Å

0282

6huo

EMDB-0282, PDB-6huo:
CryoEM structure of human full-length heteromeric alpha1beta3gamma2L GABA(A)R in complex with alprazolam (Xanax), GABA and megabody Mb38.
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.26 Å

0283

6hup

EMDB-0283, PDB-6hup:
CryoEM structure of human full-length alpha1beta3gamma2L GABA(A)R in complex with diazepam (Valium), GABA and megabody Mb38.
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.58 Å

化合物

ChemComp-PIO:
[(2R)-2-octanoyloxy-3-[oxidanyl-[(1R,2R,3S,4R,5R,6S)-2,3,6-tris(oxidanyl)-4,5-diphosphonooxy-cyclohexyl]oxy-phosphoryl]oxy-propyl] octanoate / 1-O-(1-O,2-O-ジオクタノイル-L-グリセロ-3-ホスホ)-D-myo-イノシト-ル4,5-ビスりん酸

ChemComp-RI5:
(1aR,2aR,3S,6R,6aS,8aS,8bR,9R)-2a-hydroxy-8b-methyl-9-(prop-1-en-2-yl)hexahydro-3,6-methano-1,5,7-trioxacyclopenta[ij]c / toxin*YM / ピクロトキシン

ChemComp-ABU:
GAMMA-AMINO-BUTANOIC ACID / GABA / 神経伝達物質, 阻害剤*YM / Γ-アミノ酪酸

ChemComp-H0Z:
bicuculline methochloride / ビククリン / アンタゴニスト, alkaloid*YM / ビククリン

ChemComp-08H:
8-chloro-1-methyl-6-phenyl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepine / アルプラゾラム / アルプラゾラム

ChemComp-DZP:
7-CHLORO-1-METHYL-5-PHENYL-1,3-DIHYDRO-2H-1,4-BENZODIAZEPIN-2-ONE / ジアゼパム / ジアゼパム

由来
  • homo sapiens (ヒト)
  • lama glama (ラマ)
  • bos taurus (ウシ)
キーワードMEMBRANE PROTEIN (膜タンパク質) / GABAAR / PTX / Membrane (生体膜) / Channel / Nanobody (ナノボディ) / Megabody / Cys-loop / PLGIC / Inhibition (酵素阻害剤) / Signalling / CNS / Neurons (神経細胞) / Chloride (塩化物) / Ion (イオン) / GABA / Picrotoxin (ピクロトキシン) / BCC / Bicuculline (ビククリン) / Antagonist (受容体拮抗薬) / Cys-loop receptor

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万見文献について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 万見 (Yorodumi) / EMN文献 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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