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タイトルThe pan-RAF-MEK non degrading molecular glue NST-628 is a potent and brain penetrant inhibitor of the RAS-MAPK pathway with activity across diverse RAS- and RAF-driven cancers.
ジャーナル・号・ページCancer Discov, Year 2024
掲載日2024年4月8日
著者Meagan B Ryan / Bradley Quade / Natasha Schenk / Zhong Fang / Marshall Zingg / Steven E Cohen / Brooke M Swalm / Chun Li / Aysegul Ozen / Chaoyang Ye / Maria Stella Ritorto / Xin Huang / Arvin C Dar / Yongxin Han / Klaus P Hoeflich / Michael Hale / Margit Hagel /
PubMed 要旨Alterations in the RAS-MAPK signaling cascade are common across multiple solid tumor types and is a driver for many cancers. NST-628 is a potent pan-RAF-MEK molecular glue that prevents ...Alterations in the RAS-MAPK signaling cascade are common across multiple solid tumor types and is a driver for many cancers. NST-628 is a potent pan-RAF-MEK molecular glue that prevents phosphorylation and activation of MEK by RAF, overcoming the limitations of traditional RAS-MAPK inhibitors and leading to deep durable inhibition of the pathway. Cellular, biochemical, and structural analysis of RAF-MEK complexes show that NST-628 engages all isoforms of RAFand prevents the formation of BRAF-CRAF heterodimers, a differentiated mechanism from all current RAF inhibitors. With a potent and durable inhibition of the RAF-MEK signaling complex as well as high intrinsic permeability into the brain, NST-628 demonstrates broad efficacy in cellular and patient-derived tumor models harboring diverse MAPK pathway alterations, including orthotopic intracranial models. Given its functional and pharmacokinetic mechanisms that are differentiated from previous therapies , NST-628 is positioned to make an impact clinically in an areas of unmet patient need.
リンクCancer Discov / PubMed:38588399
手法EM (単粒子) / X線回折
解像度2.07 - 4.36 Å
構造データ

43931

9axa

EMDB-43931, PDB-9axa:
CryoEM structure of activated CRAF/MEK/14-3-3 complex with NST-628
手法: EM (単粒子) / 解像度: 4.36 Å

43932

9axc

EMDB-43932, PDB-9axc:
Activated CRAF/MEK heterotetramer from focused refinement of CRAF/MEK/14-3-3 complex
手法: EM (単粒子) / 解像度: 4.16 Å

PDB-9axh:
Crystal structure of KSR1/MEK1 complex heterotetramer with NST-628
手法: X-RAY DIFFRACTION / 解像度: 2.81 Å

PDB-9axm:
Crystal structure of ARAF/MEK1 complex with NST-628 and a RAF dimer
手法: X-RAY DIFFRACTION / 解像度: 2.42 Å

PDB-9axx:
Crystal structure of BRAF/MEK1 complex with NST-628 and an active RAF dimer
手法: X-RAY DIFFRACTION / 解像度: 2.07 Å

PDB-9axy:
Crystal structure of BRAF/MEK complex with NST-628 and inactive RAF
手法: X-RAY DIFFRACTION / 解像度: 3.6 Å

PDB-9ay7:
Crystal structure of CRAF/MEK1 complex with NST-628 and inactive RAF
手法: X-RAY DIFFRACTION / 解像度: 2.41 Å

PDB-9aya:
Crystal structure of CRAF/MEK complex with NST-628 and active RAF dimer
手法: X-RAY DIFFRACTION / 解像度: 2.59 Å

化合物

PDB-1ahe:
ASPARTATE AMINOTRANSFERASE HEXAMUTANT

ChemComp-ANP:
PHOSPHOAMINOPHOSPHONIC ACID-ADENYLATE ESTER / AMP-PNP / AMP-PNP, エネルギー貯蔵分子類似体*YM

ChemComp-MG:
Unknown entry / マグネシウムジカチオン

ChemComp-EDO:
1,2-ETHANEDIOL / エチレングリコ-ル / エチレングリコール

ChemComp-CL:
Unknown entry / クロリド / 塩化物

ChemComp-HOH:
WATER / 水

ChemComp-GOL:
GLYCEROL / グリセロ-ル / グリセリン

ChemComp-TRS:
2-AMINO-2-HYDROXYMETHYL-PROPANE-1,3-DIOL / トリス(ヒドロキシメチル)メチルアンモニウム / pH緩衝剤*YM / トリスヒドロキシメチルアミノメタン

ChemComp-NI:
NICKEL (II) ION / ニッケル

ChemComp-ACT:
ACETATE ION / 酢酸イオン / 酢酸塩

由来
  • homo sapiens (ヒト)
キーワードTRANSFERASE (転移酵素) / Inhibitor / complex / SIGNALING PROTEIN

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万見文献について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見文献

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  • EMDB/PDB/SASBDBのエントリから引用されている文献のデータベースです
  • Pubmedのデータを利用しています

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 万見 (Yorodumi) / EMN文献 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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