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Structure paper

タイトルStructural mechanism of TRPV5 inhibition by econazole.
ジャーナル・号・ページStructure, Vol. 32, Issue 2, Page 148-156.e5, Year 2024
掲載日2024年2月1日
著者José J De Jesús-Pérez / Matthew Gabrielle / Sumiyya Raheem / Edwin C Fluck / Tibor Rohacs / Vera Y Moiseenkova-Bell /
PubMed 要旨The calcium-selective TRPV5 channel activated by phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate [PI(4,5)P] is involved in calcium homeostasis. Recently, cryoelectron microscopy (cryo-EM) provided molecular ...The calcium-selective TRPV5 channel activated by phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate [PI(4,5)P] is involved in calcium homeostasis. Recently, cryoelectron microscopy (cryo-EM) provided molecular details of TRPV5 modulation by exogenous and endogenous molecules. However, the details of TRPV5 inhibition by the antifungal agent econazole (ECN) remain elusive due to the low resolution of the currently available structure. In this study, we employ cryo-EM to comprehensively examine how the ECN inhibits TRPV5. By combining our structural findings with site-directed mutagenesis, calcium measurements, electrophysiology, and molecular dynamics simulations, we determined that residues F472 and L475 on the S4 helix, along with residue W495 on the S5 helix, collectively constitute the ECN-binding site. Additionally, the structure of TRPV5 in the presence of ECN and PI(4,5)P, which does not show the bound activator, reveals a potential inhibition mechanism in which ECN competes with PI(4,5)P, preventing the latter from binding, and ultimately pore closure.
リンクStructure / PubMed:38141613 / PubMed Central
手法EM (単粒子)
解像度2.57 - 2.94 Å
構造データ

41217

8tf2

EMDB-41217, PDB-8tf2:
Wildtype rabbit TRPV5 into nanodiscs in Apo state
手法: EM (単粒子) / 解像度: 2.57 Å

41218

8tf3

EMDB-41218, PDB-8tf3:
Wildtype rabbit TRPV5 into nanodiscs in complex with econazole
手法: EM (単粒子) / 解像度: 2.94 Å

41219

8tf4

EMDB-41219, PDB-8tf4:
Wildtype rabbit TRPV5 into nanodiscs in the presence of PI(4,5)P2 and econazole
手法: EM (単粒子) / 解像度: 2.86 Å

化合物

ChemComp-ERG:
ERGOSTEROL / エルゴスタ-5,7,22-トリエン-3β-オ-ル / エルゴステロール

ChemComp-CPL:
1-PALMITOYL-2-LINOLEOYL-SN-GLYCERO-3-PHOSPHOCHOLINE / リン脂質*YM / ホスファチジルコリン

ChemComp-ECN:
1-[(2S)-2-[(4-CHLOROBENZYL)OXY]-2-(2,4-DICHLOROPHENYL)ETHYL]-1H-IMIDAZOLE / 1-[(βS)-β-(4-クロロベンジルオキシ)-2,4-ジクロロフェネチル]-1H-イミダゾ-ル

由来
  • oryctolagus cuniculus (ウサギ)
キーワードMEMBRANE PROTEIN (膜タンパク質) / TRPV5 / TRP channel (TRPチャネル) / Apo / econazole / PI(4 / 5)P2

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万見文献について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 万見 (Yorodumi) / EMN文献 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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