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タイトルSliding of HIV-1 reverse transcriptase over DNA creates a transient P pocket - targeting P-pocket by fragment screening.
ジャーナル・号・ページNat Commun, Vol. 12, Issue 1, Page 7127, Year 2021
掲載日2021年12月8日
著者Abhimanyu K Singh / Sergio E Martinez / Weijie Gu / Hoai Nguyen / Dominique Schols / Piet Herdewijn / Steven De Jonghe / Kalyan Das /
PubMed 要旨HIV-1 reverse transcriptase (RT) slides over an RNA/DNA or dsDNA substrate while copying the viral RNA to a proviral DNA. We report a crystal structure of RT/dsDNA complex in which RT overstepped the ...HIV-1 reverse transcriptase (RT) slides over an RNA/DNA or dsDNA substrate while copying the viral RNA to a proviral DNA. We report a crystal structure of RT/dsDNA complex in which RT overstepped the primer 3'-end of a dsDNA substrate and created a transient P-pocket at the priming site. We performed a high-throughput screening of 300 drug-like fragments by X-ray crystallography that identifies two leads that bind the P-pocket, which is composed of structural elements from polymerase active site, primer grip, and template-primer that are resilient to drug-resistance mutations. Analogs of a fragment were synthesized, two of which show noticeable RT inhibition. An engineered RT/DNA aptamer complex could trap the transient P-pocket in solution, and structures of the RT/DNA complex were determined in the presence of an inhibitory fragment. A synthesized analog bound at P-pocket is further analyzed by single-particle cryo-EM. Identification of the P-pocket within HIV RT and the developed structure-based platform provide an opportunity for the design new types of polymerase inhibitors.
リンクNat Commun / PubMed:34880240 / PubMed Central
手法EM (単粒子) / X線回折
解像度2.85 - 3.58 Å
構造データ

EMDB-13139, PDB-7ozw:
Cryo-EM structure of HIV-1 reverse transcriptase with a DNA aptamer in complex with fragment 166 at the transient P-pocket
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.38 Å

EMDB-13156, PDB-7p15:
Cryo-EM structure of HIV-1 reverse transcriptase with a DNA aptamer in complex with fragment F04 at the transient P-pocket
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.58 Å

PDB-7oxq:
Crystal structure of HIV-1 reverse transcriptase with a double stranded DNA in complex with fragment 048 at the transient P-pocket.
手法: X-RAY DIFFRACTION / 解像度: 3.3 Å

PDB-7oz2:
Crystal structure of HIV-1 reverse transcriptase with a double stranded DNA showing a transient P-pocket
手法: X-RAY DIFFRACTION / 解像度: 2.85 Å

PDB-7oz5:
Crystal structure of HIV-1 reverse transcriptase with a double stranded DNA in complex with fragment 166 at the transient P-pocket.
手法: X-RAY DIFFRACTION / 解像度: 3.37 Å

化合物

ChemComp-CD:
Unknown entry

ChemComp-2NU:
2-(4-bromanylpyrazol-1-yl)-~{N}-cyclopropyl-~{N}-methyl-ethanamide

ChemComp-SO4:
SULFATE ION / 硫酸ジアニオン / 硫酸塩

ChemComp-MG:
Unknown entry / マグネシウムジカチオン

ChemComp-HOH:
WATER /

ChemComp-3IR:
(1~{R},2~{R})-2-phenyl-~{N}-(1,3-thiazol-2-yl)cyclopropane-1-carboxamide

ChemComp-4OI:
(1~{R},2~{R})-~{N}-(1~{H}-pyrazol-4-yl)-2-pyridin-3-yl-cyclopropane-1-carboxamide

由来
  • human immunodeficiency virus type 1 bh10 (ヒト免疫不全ウイルス)
  • human immunodeficiency virus type 1 group m subtype b (isolate bh10) (ヒト免疫不全ウイルス)
  • synthetic construct (人工物)
  • homo sapiens (ヒト)
キーワードTRANSFERASE (転移酵素) / Reverse Transcriptase (逆転写酵素) / RT-DNA complex / RT sliding / Transferase-DNA complex / P-1 complex / P51 / P66 / RT-aptamer complex

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万見文献について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月:コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか? / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例:em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見文献

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  • EMDB/PDB/SASBDBのエントリから引用されている文献のデータベースです
  • Pubmedのデータを利用しています

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 万見 (Yorodumi) / EMN文献 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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