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タイトルStructure-based discovery of small molecules that disaggregate Alzheimer's disease tissue derived tau fibrils in vitro.
ジャーナル・号・ページNat Commun, Vol. 13, Issue 1, Page 5451, Year 2022
掲載日2022年9月16日
著者Paul M Seidler / Kevin A Murray / David R Boyer / Peng Ge / Michael R Sawaya / Carolyn J Hu / Xinyi Cheng / Romany Abskharon / Hope Pan / Michael A DeTure / Christopher K Williams / Dennis W Dickson / Harry V Vinters / David S Eisenberg /
PubMed 要旨Alzheimer's disease (AD) is the consequence of neuronal death and brain atrophy associated with the aggregation of protein tau into fibrils. Thus disaggregation of tau fibrils could be a therapeutic ...Alzheimer's disease (AD) is the consequence of neuronal death and brain atrophy associated with the aggregation of protein tau into fibrils. Thus disaggregation of tau fibrils could be a therapeutic approach to AD. The small molecule EGCG, abundant in green tea, has long been known to disaggregate tau and other amyloid fibrils, but EGCG has poor drug-like properties, failing to fully penetrate the brain. Here we have cryogenically trapped an intermediate of brain-extracted tau fibrils on the kinetic pathway to EGCG-induced disaggregation and have determined its cryoEM structure. The structure reveals that EGCG molecules stack in polar clefts between the paired helical protofilaments that pathologically define AD. Treating the EGCG binding position as a pharmacophore, we computationally screened thousands of drug-like compounds for compatibility for the pharmacophore, discovering several that experimentally disaggregate brain-derived tau fibrils in vitro. This work suggests the potential of structure-based, small-molecule drug discovery for amyloid diseases.
リンクNat Commun / PubMed:36114178 / PubMed Central
手法EM (らせん対称)
解像度3.3 - 3.8 Å
構造データ

26663

7upe

EMDB-26663, PDB-7upe:
Tau Paired Helical Filament from Alzheimer's Disease not incubated with EGCG
手法: EM (らせん対称) / 解像度: 3.4 Å

26664

7upf

EMDB-26664, PDB-7upf:
Tau Paired Helical Filament from Alzheimer's Disease incubated 1 hr. with EGCG
手法: EM (らせん対称) / 解像度: 3.3 Å

26665

7upg

EMDB-26665, PDB-7upg:
Tau Paired Helical Filament from Alzheimer's Disease incubated with EGCG for 3 hours
手法: EM (らせん対称) / 解像度: 3.8 Å

化合物

ChemComp-KDH:
(2R,3R)-5,7-dihydroxy-2-(3,4,5-trihydroxyphenyl)-3,4-dihydro-2H-chromen-3-yl 3,4,5-trihydroxybenzoate / (-)-エピガロカテキンガラ-ト / 没食子酸エピガロカテキン

由来
  • homo sapiens (ヒト)
  • human (ヒト)
キーワードPROTEIN FIBRIL / Amyloid (アミロイド) / fibril (フィブリル) / Alzheimer's (アルツハイマー病) / disease (病気) / disaggregant

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万見文献について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 万見 (Yorodumi) / EMN文献 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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