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タイトルMechanism of receptor assembly via the pleiotropic adipokine Leptin.
ジャーナル・号・ページNat Struct Mol Biol, Vol. 30, Issue 4, Page 551-563, Year 2023
掲載日2023年3月23日
著者Alexandra Tsirigotaki / Ann Dansercoer / Koen H G Verschueren / Iva Marković / Christoph Pollmann / Maximillian Hafer / Jan Felix / Catherine Birck / Wouter Van Putte / Dominiek Catteeuw / Jan Tavernier / J Fernando Bazan / Jacob Piehler / Savvas N Savvides / Kenneth Verstraete /
PubMed 要旨The adipokine Leptin activates its receptor LEP-R in the hypothalamus to regulate body weight and exerts additional pleiotropic functions in immunity, fertility and cancer. However, the structure and ...The adipokine Leptin activates its receptor LEP-R in the hypothalamus to regulate body weight and exerts additional pleiotropic functions in immunity, fertility and cancer. However, the structure and mechanism of Leptin-mediated LEP-R assemblies has remained unclear. Intriguingly, the signaling-competent isoform of LEP-R is only lowly abundant amid several inactive short LEP-R isoforms contributing to a mechanistic conundrum. Here we show by X-ray crystallography and cryo-EM that, in contrast to long-standing paradigms, Leptin induces type I cytokine receptor assemblies featuring 3:3 stoichiometry and demonstrate such Leptin-induced trimerization of LEP-R on living cells via single-molecule microscopy. In mediating these assemblies, Leptin undergoes drastic restructuring that activates its site III for binding to the Ig domain of an adjacent LEP-R. These interactions are abolished by mutations linked to obesity. Collectively, our study provides the structural and mechanistic framework for how evolutionarily conserved Leptin:LEP-R assemblies with 3:3 stoichiometry can engage distinct LEP-R isoforms to achieve signaling.
リンクNat Struct Mol Biol / PubMed:36959263
手法EM (単粒子) / X線回折
解像度1.75 - 6.84 Å
構造データ

15677

8avb

EMDB-15677: Cryo-EM structure for mouse leptin in complex with the mouse LEP-R ectodomain (1:2 mLEP:mLEPR model)
PDB-8avb: Cryo-EM structure for mouse leptin in complex with the mouse LEP-R ectodomain (1:2 mLEP:mLEPR model).
手法: EM (単粒子) / 解像度: 4.43 Å

15678

8avc

EMDB-15678, PDB-8avc:
Mouse leptin:LEP-R complex cryoEM structure (3:3 model)
手法: EM (単粒子) / 解像度: 4.6 Å

15679

8avd

EMDB-15679, PDB-8avd:
Cryo-EM structure for a 3:3 complex between mouse leptin and the mouse LEP-R ectodomain (local refinement)
手法: EM (単粒子) / 解像度: 4.42 Å

15680

8ave

EMDB-15680, PDB-8ave:
Human leptin in complex with the human LEP-R ectodomain fused to a C-terminal trimeric isoleucine GCN4 zipper (2:2 model)
手法: EM (単粒子) / 解像度: 5.62 Å

15681

8avf

EMDB-15681, PDB-8avf:
Human leptin in complex with the human LEP-R ectodomain fused to a C-terminal trimeric isoleucine GCN4 zipper (closed 3:3 model)
手法: EM (単粒子) / 解像度: 6.45 Å

15683

8avo

EMDB-15683, PDB-8avo:
Human leptin in complex with the human LEP-R ectodomain fused to a C-terminal trimeric isoleucine GCN4 zipper (open 3:3 model).
手法: EM (単粒子) / 解像度: 6.84 Å

15899

8b7q

EMDB-15899, PDB-8b7q:
Cryo-EM structure for the mouse LEPR-CRH2:Leptin:LEPR-Ig complex following symmetry expansion in combination with local refinement
手法: EM (単粒子) / 解像度: 4.02 Å

PDB-7z3p:
Crystal structure of the mouse leptin:LepR-CRH2 encounter complex to 1.95 A resolution.
手法: X-RAY DIFFRACTION / 解像度: 1.943 Å

PDB-7z3q:
Crystal structure of the human leptin:LepR-CRH2 encounter complex to 3.6 A resolution.
手法: X-RAY DIFFRACTION / 解像度: 3.617 Å

PDB-7z3r:
Crystal structure of the mouse leptin:LepR-IgCRH2 complex to 2.95 A resolution.
手法: X-RAY DIFFRACTION / 解像度: 2.951 Å

PDB-8av2:
Crystal structure for the FnIII module of mouse LEP-R in complex with the anti-LEP-R nanobody VHH-4.80
手法: X-RAY DIFFRACTION / 解像度: 1.75 Å

化合物

ChemComp-CA:
Unknown entry / カルシウムジカチオン

ChemComp-PEG:
DI(HYDROXYETHYL)ETHER / ジエチレングリコ-ル / ジエチレングリコール

ChemComp-HOH:
WATER / 水

ChemComp-NAG:
2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose / N-アセチル-β-D-グルコサミン / N-アセチルグルコサミン

ChemComp-SO4:
SULFATE ION / 硫酸ジアニオン / 硫酸塩

ChemComp-NI:
NICKEL (II) ION / ニッケル

由来
  • mus musculus (ハツカネズミ)
  • homo sapiens (ヒト)
  • lama glama (ラマ)
キーワードCYTOKINE (サイトカイン) / leptin / obesity / leptin receptor / LepR / adipose tissue / hypothalamus (視床下部) / immune system (免疫系) / LEP-R / metabolism (代謝) / energy balance

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万見文献について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 万見 (Yorodumi) / EMN文献 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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