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万見
- EMDB-40182: Atomic model of the core modifying region of human fatty acid syn... -

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基本情報

登録情報
データベース: EMDB / ID: EMD-40182
タイトルAtomic model of the core modifying region of human fatty acid synthase in complex with TVB-2640 - C2 refinement
マップデータSharpened map
試料
  • 複合体: Fatty acid synthase脂肪酸合成酵素
    • タンパク質・ペプチド: Fatty acid synthase脂肪酸合成酵素
  • リガンド: denifanstat
  • リガンド: NADPH DIHYDRO-NICOTINAMIDE-ADENINE-DINUCLEOTIDE PHOSPHATE
キーワードFatty acid synthase (脂肪酸合成酵素) / TRANSFERASE (転移酵素) / TRANSFERASE-INHIBITOR complex
機能・相同性
機能・相同性情報


fatty-acid synthase system / (3R)-3-hydroxybutanoyl-[acyl-carrier-protein] hydratase activity / ether lipid biosynthetic process / : / : / (3R)-3-hydroxyoctanoyl-[acyl-carrier-protein] dehydratase activity / Vitamin B5 (pantothenate) metabolism / neutrophil differentiation / enoyl-[acyl-carrier-protein] reductase (NADPH, Re-specific) / (3R)-3-hydroxydecanoyl-[acyl-carrier-protein] dehydratase activity ...fatty-acid synthase system / (3R)-3-hydroxybutanoyl-[acyl-carrier-protein] hydratase activity / ether lipid biosynthetic process / : / : / (3R)-3-hydroxyoctanoyl-[acyl-carrier-protein] dehydratase activity / Vitamin B5 (pantothenate) metabolism / neutrophil differentiation / enoyl-[acyl-carrier-protein] reductase (NADPH, Re-specific) / (3R)-3-hydroxydecanoyl-[acyl-carrier-protein] dehydratase activity / glandular epithelial cell development / : / グリコーゲン / establishment of endothelial intestinal barrier / [acyl-carrier-protein] S-acetyltransferase / [acyl-carrier-protein] S-acetyltransferase activity / Fatty acyl-CoA biosynthesis / oleoyl-[acyl-carrier-protein] hydrolase / (3R)-3-hydroxypalmitoyl-[acyl-carrier-protein] dehydratase activity / modulation by host of viral process / ChREBP activates metabolic gene expression / [acyl-carrier-protein] S-malonyltransferase / [acyl-carrier-protein] S-malonyltransferase activity / 3-hydroxyacyl-[acyl-carrier-protein] dehydratase / fatty acid synthase activity / (3R)-3-hydroxymyristoyl-[acyl-carrier-protein] dehydratase activity / beta-ketoacyl-[acyl-carrier-protein] synthase I / NR1H2 & NR1H3 regulate gene expression linked to lipogenesis / mammary gland development / 3-oxoacyl-[acyl-carrier-protein] reductase / 3-oxoacyl-[acyl-carrier-protein] reductase (NADPH) activity / phosphopantetheine binding / monocyte differentiation / 3-oxoacyl-[acyl-carrier-protein] synthase activity / cellular response to interleukin-4 / fatty acid metabolic process / Activation of gene expression by SREBF (SREBP) / osteoblast differentiation / fatty acid biosynthetic process / メラノソーム / cadherin binding / 炎症 / ゴルジ体 / RNA binding / extracellular exosome / 生体膜 / 細胞膜 / 細胞質基質 / 細胞質
類似検索 - 分子機能
: / Fatty acid synthase, pseudo-KR domain / Polyketide and metazoan fatty acid synthase dehydratase (PKS/mFAS DH) domain profile. / Methyltransferase type 12 / Methyltransferase domain / : / Polyketide synthase dehydratase domain / チオエステル加水分解酵素 / Thioesterase domain / PKS_DH ...: / Fatty acid synthase, pseudo-KR domain / Polyketide and metazoan fatty acid synthase dehydratase (PKS/mFAS DH) domain profile. / Methyltransferase type 12 / Methyltransferase domain / : / Polyketide synthase dehydratase domain / チオエステル加水分解酵素 / Thioesterase domain / PKS_DH / Polyketide synthase, dehydratase domain / Polyketide synthase, dehydratase domain superfamily / Polyketide synthase, ketoreductase domain / KR domain / Polyketide synthase, C-terminal extension / Ketoacyl-synthetase C-terminal extension / Malonyl-CoA ACP transacylase, ACP-binding / PKS_KR / Acyl transferase domain superfamily / Acyl transferase / Acyl transferase domain / Acyl transferase domain in polyketide synthase (PKS) enzymes. / Acyl transferase/acyl hydrolase/lysophospholipase / Alcohol dehydrogenase-like, C-terminal / Zinc-binding dehydrogenase / Polyketide synthase, enoylreductase domain / Enoylreductase / Ketosynthase family 3 (KS3) domain profile. / Polyketide synthase, phosphopantetheine-binding domain / Phosphopantetheine attachment site / Beta-ketoacyl synthase / Beta-ketoacyl synthase, active site / Ketosynthase family 3 (KS3) active site signature. / Polyketide synthase, beta-ketoacyl synthase domain / Beta-ketoacyl synthase, N-terminal / Beta-ketoacyl synthase, C-terminal / Beta-ketoacyl synthase, N-terminal domain / Beta-ketoacyl synthase, C-terminal domain / GroES-like superfamily / Phosphopantetheine attachment site / Thiolase-like / Phosphopantetheine attachment site. / Phosphopantetheine attachment site / ACP-like superfamily / Carrier protein (CP) domain profile. / Phosphopantetheine binding ACP domain / Alpha/Beta hydrolase fold / NAD(P)-binding domain superfamily / S-adenosyl-L-methionine-dependent methyltransferase superfamily
類似検索 - ドメイン・相同性
脂肪酸合成酵素
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 2.45 Å
データ登録者Hasan SMN / Keszei A / Mazhab-Jafari MT
資金援助 カナダ, 2件
OrganizationGrant number国
Canadian Institutes of Health Research (CIHR)419240 カナダ
Natural Sciences and Engineering Research Council (NSERC, Canada)RGPIN-2018-06070 カナダ
引用ジャーナル: Nat Commun / 年: 2023
タイトル: Atomic model for core modifying region of human fatty acid synthase in complex with Denifanstat.
著者: S M Naimul Hasan / Jennifer W Lou / Alexander F A Keszei / David L Dai / Mohammad T Mazhab-Jafari /
要旨: Fatty acid synthase (FASN) catalyzes the de novo synthesis of palmitate, a 16-carbon chain fatty acid that is the primary precursor of lipid metabolism and an important intracellular signaling ...Fatty acid synthase (FASN) catalyzes the de novo synthesis of palmitate, a 16-carbon chain fatty acid that is the primary precursor of lipid metabolism and an important intracellular signaling molecule. FASN is an attractive drug target in diabetes, cancer, fatty liver diseases, and viral infections. Here, we develop an engineered full-length human FASN (hFASN) that enables isolation of the condensing and modifying regions of the protein post-translation. The engineered protein enables electron cryo-microscopy (cryoEM) structure determination of the core modifying region of hFASN to 2.7 Å resolution. Examination of the dehydratase dimer within this region reveals that unlike its close homolog, porcine FASN, the catalytic cavity is close-ended and is accessible only through one opening in the vicinity of the active site. The core modifying region exhibits two major global conformational variabilities that describe long-range bending and twisting motions of the complex in solution. Finally, we solved the structure of this region bound to an anti-cancer drug, Denifanstat (i.e., TVB-2640), demonstrating the utility of our approach as a platform for structure guided design of future hFASN small molecule inhibitors.
履歴
登録2023年3月17日-
ヘッダ(付随情報) 公開2023年5月24日-
マップ公開2023年5月24日-
更新2023年7月5日-
現状2023年7月5日処理サイト: RCSB / 状態: 公開

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構造の表示

添付画像

emd_40182.png

ダウンロードとリンク

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マップ

ファイルダウンロード / ファイル: emd_40182.map.gz / 形式: CCP4 / 大きさ: 59.6 MB / タイプ: IMAGE STORED AS FLOATING POINT NUMBER (4 BYTES)
注釈Sharpened map
ボクセルのサイズX=Y=Z: 1.03 Å
密度
表面レベル登録者による: 2.0
最小 - 最大-13.826658999999999 - 19.920458
平均 (標準偏差)-0.00053210347 (±0.5202896)
対称性空間群: 1
詳細

EMDB XML:

マップ形状
Axis orderXYZ
Origin000
サイズ250250250
Spacing250250250
セルA=B=C: 257.5 Å
α=β=γ: 90.0 °

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添付データ

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ハーフマップ: Half map B

ファイルemd_40182_half_map_1.map
注釈Half map B
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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ハーフマップ: Half map A

ファイルemd_40182_half_map_2.map
注釈Half map A
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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試料の構成要素

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全体 : Fatty acid synthase

全体名称: Fatty acid synthase脂肪酸合成酵素
要素
  • 複合体: Fatty acid synthase脂肪酸合成酵素
    • タンパク質・ペプチド: Fatty acid synthase脂肪酸合成酵素
  • リガンド: denifanstat
  • リガンド: NADPH DIHYDRO-NICOTINAMIDE-ADENINE-DINUCLEOTIDE PHOSPHATE

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超分子 #1: Fatty acid synthase

超分子名称: Fatty acid synthase / タイプ: complex / ID: 1 / 親要素: 0 / 含まれる分子: #1
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 340 KDa

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分子 #1: Fatty acid synthase

分子名称: Fatty acid synthase / タイプ: protein_or_peptide / ID: 1 / コピー数: 2 / 光学異性体: LEVO / EC番号: fatty-acid synthase system
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 182.749016 KDa
組換発現生物種: Homo sapiens (ヒト)
配列文字列: GGSPSAAIYN IDTSSESPDH YLVDHTLDGR VLFPATGYLS IVWKTLARAL GLGVEQLPVV FEDVVLHQAT ILPKTGTVSL EVRLLEASR AFEVSENGNL VVSGKVYQWD DPDPRLFDHP ESPTPNPTEP LFLAQAEVYK ELRLRGYDYG PHFQGILEAS L EGDSGRLL ...文字列:
GGSPSAAIYN IDTSSESPDH YLVDHTLDGR VLFPATGYLS IVWKTLARAL GLGVEQLPVV FEDVVLHQAT ILPKTGTVSL EVRLLEASR AFEVSENGNL VVSGKVYQWD DPDPRLFDHP ESPTPNPTEP LFLAQAEVYK ELRLRGYDYG PHFQGILEAS L EGDSGRLL WKDNWVSFMD TMLQMSILGS AKHGLYLPTR VTAIHIDPAT HRQKLYTLQD KAQVADVVVS RWLRVTVAGG VH ISGLHTE SAPRRQQEQQ VPILEKFCFT PHTEEGCLSE RAALQEELQL CKGLVQALQT KVTQQGLKMV VPGLDGAQIP RDP SQQELP RLLSAACRLQ LNGNLQLELA QVLAQERPKL PEDPLLSGLL DSPALKACLD TAVENMPSLK MKVVEVLAGH GHLY SRIPG LLSPHPLLQL SYTATDRHPQ ALEAAQAELQ QHDVAQGQWD PADPAPSALG SADLLVCNCA VAALGDPASA LSNMV AALR EGGFLLLHTL LRGHPLGDIV AFLTSTEPQY GQGILSQDAW ESLFSRVSLR LVGLKKSFYG STLFLCRRPT PQDSPI FLP VDDTSFRWVE SLKGILADED SSRPVWLKAI NCATSGVVGL VNCLRREPGG NRLRCVLLSN LSSTSHVPEV DPGSAEL QK VLQGDLVMNV YRDGAWGAFR HFLLEEDKPE EPTAHAFVST LTRGDLSSIR WVCSSLRHAQ PTCPGAQLCT VYYASLNF R DIMLATGKLS PDAIPGKWTS QDSLLGMEFS GRDASGKRVM GLVPAKGLAT SVLLSPDFLW DVPSNWTLEE AASVPVVYS TAYYALVVRG RVRPGETLLI HSGSGGVGQA AIAIALSLGC RVFTTVGSAE KRAYLQARFP QLDSTSFANS RDTSFEQHVL WHTGGKGVD LVLNSLAEEK LQASVRCLAT HGRFLEIGKF DLSQNHPLGM AIFLKNVTFH GVLLDAFFNE SSADWREVWA L VQAGIRDG VVRPLKCTVF HGAQVEDAFR YMAQGKHIGK VVVQVLAEEP EAVLKGAKPK LMSAISKTFC PAHKSYIIAG GL GGFGLEL AQWLIQRGVQ KLVLTSRSGI RTGYQAKQVR RWRRQGVQVQ VSTSNISSLE GARGLIAEAA QLGPVGGVFN LAV VLRDGL LENQTPEFFQ DVCKPKYSGT LNLDRVTREA CPELDYFVVF SSVSCGRGNA GQSNYGFANS AMERICEKRR HEGL PGLAV QWGAIGDVGI LVETMSTNDT IVSGTLPQRM ASCLEVLDLF LNQPHMVLSS FVLAEKAAAY RDRDSQRDLV EAVAH ILGI RDLAAVNLDS SLADLGLDSL MSVEVRQTLE RELNLVLSVR EVRQLTLRKL QELSSKADEA SELACPTPKE DGLAQQ QTQ LNLRSLLVNP EGPTLMRLNS VQSSERPLFL VHPIEGSTTV FHSLASRLSI PTYGLQCTRA APLDSIHSLA AYYIDCI RQ VQPEGPYRVA GYSYGACVAF EMCSQLQAQQ SPAPTHNSLF LFDGSPTYVL AYTQSYRAKL TPGCEAEAET EAICFFVQ Q FTDMEHNRVL EALLPLKGLE ERVAAAVDLI IKSHQGLDRQ ELSFAARSFY YKLRAAEQYT PKAKYHGNVM LLRAKTGGA YGEDLGADYN LSQVCDGKVS VHVIEGDHRT LLEGSGLESI ISIIHSSLAE PRVSVREGLE SRGPHHHHHH

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分子 #2: denifanstat

分子名称: denifanstat / タイプ: ligand / ID: 2 / コピー数: 2 / 式: X5O
分子量理論値: 439.552 Da
Chemical component information

ChemComp-X5O:
denifanstat

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分子 #3: NADPH DIHYDRO-NICOTINAMIDE-ADENINE-DINUCLEOTIDE PHOSPHATE

分子名称: NADPH DIHYDRO-NICOTINAMIDE-ADENINE-DINUCLEOTIDE PHOSPHATE
タイプ: ligand / ID: 3 / コピー数: 4 / 式: NDP
分子量理論値: 745.421 Da
Chemical component information

ChemComp-NDP:
NADPH DIHYDRO-NICOTINAMIDE-ADENINE-DINUCLEOTIDE PHOSPHATE / NADPH / ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸

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実験情報

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構造解析

手法クライオ電子顕微鏡法
解析単粒子再構成法
試料の集合状態particle

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試料調製

濃度0.8 mg/mL
緩衝液pH: 7.4
グリッドモデル: Homemade / 材質: COPPER/RHODIUM / メッシュ: 400 / 支持フィルム - 材質: GOLD / 支持フィルム - トポロジー: HOLEY / 前処理 - タイプ: GLOW DISCHARGE / 前処理 - 時間: 25 sec.
凍結凍結剤: ETHANE / チャンバー内湿度: 100 % / チャンバー内温度: 277 K / 装置: FEI VITROBOT MARK IV

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電子顕微鏡法

顕微鏡FEI TITAN KRIOS
電子線加速電圧: 300 kV / 電子線源: FIELD EMISSION GUN
電子光学系照射モード: FLOOD BEAM / 撮影モード: BRIGHT FIELDBright-field microscopy / Cs: 2.7 mm / 最大 デフォーカス（公称値）: 2.5 µm / 最小 デフォーカス（公称値）: 0.6 µm
撮影フィルム・検出器のモデル: FEI FALCON IV (4k x 4k)
撮影したグリッド数: 1 / 実像数: 4801 / 平均電子線量: 50.76 e/Å2
実験機器
モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company

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画像解析

初期モデルモデルのタイプ: OTHER
初期 角度割当タイプ: MAXIMUM LIKELIHOOD / ソフトウェア - 名称: cryoSPARC (ver. 3.3)
最終 角度割当タイプ: MAXIMUM LIKELIHOOD / ソフトウェア - 名称: cryoSPARC (ver. 3.3)
最終 再構成想定した対称性 - 点群: C2 (2回回転対称) / 解像度のタイプ: BY AUTHOR / 解像度: 2.45 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / ソフトウェア - 名称: cryoSPARC (ver. 4.0.2) / 使用した粒子像数: 311983

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原子モデル構築 1

精密化空間: REAL / プロトコル: FLEXIBLE FIT
得られたモデル

PDB-8gkc:
Atomic model of the core modifying region of human fatty acid synthase in complex with TVB-2640 - C2 refinement

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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